监测、建模和自动化技术的发展，推动了行业对连续生物工艺的采用
本文节选自《Pressure builds to elevate continuous bioprocessing》，由于水平有限，详细内容，请参考原文。
一条断层线贯穿整个生物药的制造。一方面是批次工艺；另一方面，连续工艺。在贯穿生物制造的断层线上，只有少量的“震动”被感觉到。这种情况可能很快就会改变。根据行业分析师、顾问和技术专家的说法，生物制造的格局可能很快就会在我们脚下发生改变。
可以肯定的是，与其它行业相比，如化工、钢铁和消费品，生物制造领域的工艺相对稳定，但在任何行业中，就像板块运动一样，不可避免的剧变被拖延的时间越长，其程度可能就越大。
最近，GEN杂志邀请了数位专家 - Angelo DePalma博士、Gareth John Macdonald博士和Mike May博士 - 来评估批次和连续生物工艺之间断层线震动的力量。生物制造专家的观察构成了这篇文章的内容。虽然我们的专家团不能确切地说“大地震”将在何时发生，但所有人都确信它即将发生。
一个似乎无法移动的障碍
DePalma引用了多个因素来解释为什么采用连续工艺的进度如此缓慢。他说，这些因素包括:1)惯性; 2) 监管风险; 3)经济性脱节，即药品定价体系与“肉类和土豆”的定价不一样。
为了确保惯性问题得到应有的重视，DePalma引用了Meticulous Research分析师Viren Shrivastava的话。据Shrivastava说，生物制造行业的“停滞”归结于一些实际考虑：
需要大量的基础设施投资，才能将连续单元操作整合到常规工艺当中。
需要额外的投资来帮助开发商获得完全不同的技能。
作为一个高利润的行业，生物制药行业一直专注于新的治疗方法，而不是生物工艺的改进。
与批次工艺相比，连续工艺需要更精细的控制和更复杂的计算资源。
Macdonald将该行业的停滞归因于生物制造商在收集支持复杂模型的数据方面遇到的困难。Macdonald进一步强调了Wolfgang Sommeregger博士的观点，后者是工厂设计咨询公司Bilfinger Industrietechnik的产品经理。
“在一个完全集成的连续生物工艺中，复杂性是非常高的，”Sommereggar指出，“使用先进的传感器，并结合工艺模型，几乎是一个先决条件。”
工艺模型的完整程度取决于构建它们的数据。据Sommeregger说，很少有生物制药公司已经接受了连续生物工艺方法，并达到了精确建模所需要的程度。也就是说，很少有公司采用工业4.0技术，比如控制增强的“智能”和自动化系统。
“实施工业4.0技术的好处之一是优化整个价值链，”Sommeregger继续说。然而，到目前为止，大多数应用只考虑一个或几个工艺步骤的优化。(公司可能会发现) 跨工艺模型的开发具有挑战性。许多公司仍在实施该技术的早期阶段挣扎。”
另一个主要障碍是数据集成的自动化。“为了增强数据收集，”Sommeregger说，“所有工艺设备、分析仪器和其它设备与单个数据库/管理软件的连接变得非常必要。”
Macdonald还咨询了Aizon首席执行官John Vitalie，他是工业人工智能专家。Vitalie认为，在生物制造行业，数字化制造技术的普及需要在员工培训和企业文化方面进行变革。
“(公司必须)平衡监管要求和技术进步，这使得做出改变变得非常困难，”Vitalie解释说。“泽维尔大学（Xavier University) 的人工智能运营团队与美国食品和药物管理局(U.S. FDA)合作，通过制作人工智能成熟模型，来应对这一挑战，该模型列出了其中一些文化挑战。”
Vitalie补充说，另一个挑战是知道从哪里“开始这段旅程”。也就是说，在公司开始之前，他们需要找到一个能够产生商业价值影响的项目。
一股不可阻挡的力量
DePalma注意到，有利于实施连续工艺的因素包括对生物制药不断增长的需求、对更高效率的追求、生物制药超越工业化世界的扩张以及连续工艺技术本身的进步。他还建议，连续工艺的进展可能还得益于FDA关于通过设计、基于风险的药物开发/生产和工艺分析来提高质量的倡议。他说，FDA希望提高合规性，同时允许在新生产方法的部署方面有更大的自由度。
Macdonald也强调了FDA的倡议，他指出，在2011年，FDA提出了连续工艺验证(CPV)的潜在好处，建议制药公司可以使用分析技术和工艺数据实时评估生产工艺，以确保他们达到产品质量规范。
Macdonald指出，制药行业正开始接受CPV。为了证明这一点，他强调了行业在实时分析、建模和控制技术方面的投资。他还引用了Vitalie的评论。
Vitalie宣称:“制药行业期待CPV。FDA定义了这一策略，以确保实时动态的药品生产质量。
“CPV的主要优势在于它加速了批次放行。如果整个生产过程都被完美监控，如果偏差可以通过提前发现问题来预防，那么每一个批次都可以是‘黄金批次’。”
CPV还可能为工艺开发增加可变性方面的考量，特别是如果采用基于人工智能的控制系统。Vitalie说:“因为所有相关因素都被识别出来了，而且由于固有的可变性也被纳入了控制之中，所以在原材料或设备中不会出现意外的问题。人工智能在这里发挥着重要作用，而Aizon与FDA合作的一个名为未来CPV的项目，正领导着该领域的一项主要举措。”
总得有所付出
那些讨论连续生物工艺的人总是存在一定程度的“自相矛盾”，好像对这种技术既不可抗拒又存在一定的抗拒心理。“一方面，生物制药行业有着非常保守的名声;另一方面，它也是最具创新性的行业之一。最近一代COVID-19疫苗在极短的时间内就令人印象深刻地证明了这一点。
“这种矛盾也反映在整个生物制药行业(连续工艺元素)的实施上。许多公司仍在改进数据管理，而其它一些公司已经在使用人工智能识别数据模式并规避风险。”
也许旧的批次工艺领域的裂缝正开始扩大。Shrivastava指出:“生物制造商目前正在应用质量源于设计（QbD）和基于过程分析的策略，在连续工艺中实施控制策略。此外，数字革命将涉及生物工艺技术和物联网、自动化和分析、软件、数字映射、人工智能、虚拟现实/增强现实和机器学习等概念的融合，所有这些都是成功实施连续生物工艺所必需的。”
Macdonald指出，生物制药商发现生物工艺4.0-生物制造4.0 -工业4.0正在促进药品质量的提高。他指出，药品质量由两个因素决定：原材料和生产过程。对于小分子药物，控制这两个因素是很简单的。
然而，对于生物制药来说，挑战更大。虽然使用正确的材料主要是一个从正确的供应商采购的问题，生物制造的复杂性和对生产线的依赖使其很难控制质量。
这就是生物工艺4.0可以帮助的地方。Sommeregger说:“在‘黑箱’过程中，在所有后续分析完成之前，产品的质量基本是不清楚的。然而，如果先进的传感器与所有其它可用信息一起使用，如果数据流被应用到适当的工艺模型中，就可以在生产过程中估计产品质量。”
一个新的生物工艺图景
Meticulous Research在2021年3月的一份市场报告中预测，对与连续生物工艺相关产品和服务的需求将以每年23%的速度迅猛增长，到2027年达到2,000亿美元。该研究包括过滤和层析系统以及耗材、生物反应器、灭菌器、离心机、孵化器、摇床、混合系统、细胞培养基、缓冲液和试剂。主要的全球公司包括3M、Cytiva、Thermo Fisher Scientific、Merck KGaA、Sartorius、Repligen、Eppendorf、Applikon Biotechnology、Pall和Bionet。
监测技术的进步也推动了连续生物工艺更广泛的应用。这些技术现在似乎特别有吸引力，因为大流行使生物制造商认识到，需要能够确保产品质量更高且生产更快、更有效率的技术。
Vitalie表示:“我们看到对生产工厂数字化的兴趣和投资在增加。在大流行之前已经有了一定的驱动力，但大流行带来了对速度的需求，这是以前没有的。我们认为，这场大流行将大大加快数字化工作的进程。采用这种方法的制造商不仅看到了工艺的效率，还看到了产能和灵活性的提高。考虑到COVID-19疗法和疫苗等产品的大量生产，这一点尤其重要。”
尽管生物制药行业享有保守的“声誉”，但正如该行业应对COVID-19大流行所显示的那样，它实际上很快就能拥抱创新。为加快COVID-19疫苗的研发和生产，生物制药企业加大了数字化技术力度。维持这些努力可能会带来生物工艺效率、能力和灵活性方面的普遍改善。
随着制药公司寻求管理和充分利用日益复杂的工艺数据的方法，人工智能可能会越来越受欢迎。Vitalie坚持认为:“人工智能是管理快速增长的数据和工艺的唯一途径，以确保大规模生产的产品具有最佳的质量。应用将进一步加快技术的采用，使数据和人工智能的访问‘民主化’，不仅是在一个地点，而是覆盖多个地点或与合同制造商的合作共享。”
打破旧模式，构建新格局
随着数据分析和机器学习的进步，从描述性和诊断性分析到预测性和规范性分析和控制 -允许我们更好地预测和理解将要发生的事情，从而优化工艺结果 – 这不仅是可行的，而且是不可避免的，May说。为了支持这一论点，他引用了Genentech制药技术创新、技术和制造科学与技术首席工程师Bonnie Shum的评论。
“训练有素的人工智能系统可以帮助推动更好的决策，以及如何分析从药物发现到工艺开发和生产过程的数据，”Shum说。“然而，只有当这些进步改善了患者的生活时，它们才真正重要。”
她继续说:“数字化转型和操作/工艺变革的融合将对未来工厂的建设以及满足患者的需求至关重要。数字化解决方案可能有一天会提供全自动的生物工艺，消除人工干预，使我们能够预测潜在的工艺偏差，防止工艺失败，从而实现实时放行，从而更快地为患者提供服务。”
要把生物工艺4.0变成精准医疗的生产线，实时放行和加速个性化药物的生产将是至关重要的。尽可能地增加数字化和高端分析将推动这些改进。事实上，许多这些改进，特别是从描述性生物工艺到预测性生物工艺的转变，都依赖于更多的数字化。
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