数字孪生的机会
本文节选自《Opportunities for Digital Twins》，由于水平有限，详细内容，请参考原文。
生物制药过程模型可用于加速开发和优化过程控制。
制药生产工艺的数字孪生在实际工艺的在硅（计算机）模拟中的使用，使开发人员可以使用它作为工具来更好地理解变量是如何影响结果的，如原材料、设备和工艺条件。这些模型可以用于工艺开发以及生产过程的控制。
用于上游和下游的模型
西门子过程系统工程(SPSE)部门是该公司于2019年收购的，其数字孪生技术正被广泛用于工艺开发和生产的单元操作。SPSEg PROMS制剂产品机械建模平台的使用开始于小分子药物生产，并在2018年，SPSE开始将这一经验转化用于生物制药建模。
SPSE生物制药战略总监Edward Close说:“该方法的价值已经在下游工艺建模(例如，层析等)中得到了很好的确认。”他表示，这些下游模型正在被行业所采用，以支持他们目前实验方法的设计。然而，针对上游工艺的模型还不够成熟，Close说。
Close说:“鉴于该过程的生物学特性以及非常大的设计空间，开发一个高度精确的上游模型更具挑战性。现有的模型还不太成熟，还有很多研究正在进行，不仅是在于建模方面，还在于我们对这一过程本身的基本理解方面，这一点还远未完成。” 然而，即使在这个阶段，模型也提供了减少所需实验次数的价值。
Close表示，SPSE的大多数建模工作支持研究和开发，但也有机会将模型用于生产过程控制。“我们已经成功地完成了用于操作决策支持的生物反应器监测器的概念验证项目。总的来说，数字孪生在生物制药领域有很大的发展空间，而且行业对此也有很大的兴趣。”
用于细胞培养的模型
德国软件公司Insilico Biotechnology于2021年4月推出了用于细胞培养生产工艺的“Insilico Advisor”。Insilico Biotechnology首席执行官Klaus Mauch解释说，这种数字孪生技术的新应用可以预测未来潜在的工艺偏差，并提出将培养带回正轨的措施。
Mauch说，获得可用数据的工作至关重要。随着生物制药生产变得越来越数字化，过程数据的可用性越来越强，使得数字孪生的开发和使用能够对细胞培养过程进行模型预测性监测。数字孪生有助于加快工艺开发，提高生产效率和质量。
Insilico的数字孪生技术采用了一种混合方法，将机械和物料平衡“法则”与过程数据相结合。“我们已经利用细胞中的生化途径为模型制定了法则。这些法则与过程数据相结合，可以利用人工智能来预测细胞培养性能，并标记未来的偏差。”Mauch说。
他解释说，如果没有这样的数字工具，细胞培养过程中的偏差只有在发生后才会被发现。然而，使用预测工具，操作人员可以采取纠正和预防措施，防止偏差的发生。Mauch说，数字孪生可以预测这个过程的未来状态。例如，Advisor可以检测原材料的差异性，并就如何纠正进料液流、以补偿这种差异性，给出建议。如果确实发生了批次失败，数字孪生可以提供进行根本原因分析的信息。这些见解可以提高工艺可靠性，使生物药生产的质量更加稳定。
Mauch表示，用于细胞培养的数字孪生是为特定的克隆和生物产品量身定制的，但细胞系的一般行为可以通过克隆和产品来识别。因此，表征某一特定克隆的行为所需的数据就更少了。数字孪生可以通过提供对过程的早期洞察和减少需要执行的实验数量，来提高开发的总能力。
“数字孪生可以节省很多时间和精力，”Mauch说。“目前，我们对每一款产品都要从头做起。有了这些模型，我们可以从数字孪生中的现有数据和知识开始。例如，在I期，开发人员可能不确定克隆体在大规模反应器中的行为，但数字孪生可以预测这一信息。”
另外，可以在工艺开发过程中“培训”数字孪生，以用于扩大规模，然后应用到生产过程中进行工艺控制。例如，在扩大规模时，开发人员可以使用该孪生模拟较大的体积和生产阶段的其它参数，为工艺开发阶段提供数据。
Mauch指出，随着数字化在生物制药生产中的普及，数据管理得到了改善，更多的数据可以用于“训练”模型。在线采集或在线测量过程(如溶氧、活细胞密度、pH值、葡萄糖)的传感器现在可以更多地连接到数据库，为模型提供更多的资源。Insilico的模型可以使用这些数据库中的数据，也可以直接从过程中获取数据。除了更大的数据可用性，模型的能力也在提高，培训或再培训模型所需的时间也在减少，Mauch说。他指出，这些改进正在推动数字孪生的使用。
用于疫苗工艺的模型
数字孪生也开始被用于疫苗工艺开发。2020年，西门子和Atos (一家数字化转型公司，也是西门子的长期合作伙伴) 与葛兰素史克(GSK)合作，针对GSK的疫苗生产工艺测试一种数字孪生技术，模拟和控制佐剂颗粒生产过程。
开发模型
该模型是一种混合模型，将针对过程的物理知识(即机械建模)与计算流体动力学(CFD)模型生成的数据以及物理实验的有限数据结合在一起。
“我们使用CFD模拟终产品 (佐剂颗粒) 的形成，并预测终产品的质量，” 西门子制药业务主管Rebecca Vangenechten解释说。“我们通过拟合参数并运行CFD计算，直到虚拟质量预测与实验室中检测的质量完全一致。”
然而，CFD是一种缓慢的方法 - Vangenechten指出，CFD模型需要大约4个小时来计算2秒的过程运行。Vangenechten解释说，为了克服这一限制并创建一个可以实时使用的数字孪生系统，西门子通过改变所有可能的输入(如温度、流量和来料浓度)，从CFD模型中生成了所有潜在质量输出的大量数据。这些虚拟生成的数据被用来训练一个“状态估计器”，以实时预测产品质量。“状态估计器”可以根据实际工厂收集的数据，虚拟预测产品质量，”她说。此外，CFD数据用于训练模型预测控制器，可在生产过程中实时监控产品质量是否偏离预期路径。
使用模型
Vangenechten指出，数字孪生在工艺开发中被用于预测终产品质量(即关键质量属性)，并确定控制策略，以保持工艺在规格范围内。
葛兰素史克疫苗科学、数字创新和业务战略主管Matt Harrison表示，数字孪生不仅可以用于生产设备的过程控制，还可以用于未来的疫苗开发。“在设计疫苗时，可制造性至关重要。拥有一个数字孪生来理解生产过程将有特别的好处，”他解释道。
模型允许开发人员更好地理解过程变量之间的关系，以控制可变性。Harrison说:“控制可变性使我们能够提高质量，每次都能以‘第一次就正确’的方式生产产品。模型和高度的过程控制也使我们能够更好地预测和优化产品收率。目的是在工艺开发过程中建立孪生，然后将其用于生产。数字孪生是开发过程中额外的‘可交付物’。”在数字孪生中理解和优化工艺，而不是在实验室或测试工厂中使用真正的物料进行实际实验，可以节省大量的时间、材料和成本。
在生产过程控制中，将温度、流量等工艺参数以及过程分析技术(PAT)的数据被输入到模型中来预测质量。Vangenechten解释说，PAT仪器包括近红外光谱测量原料容器中的浓度，这对产品质量有影响。
数字孪生也可以用于规模放大和技术转移。Harrison说，尽管该团队还没有使用数字孪生进行过生产设施之间的技术转移，但从理论上讲，对规模放大或从一个设施转移到另一个设施的过程中的任何差异进行建模的能力，将减少技术转移的风险。
下一步
几家合作伙伴已经成功实现了概念验证的项目目标，葛兰素史克目前正寻求在其疫苗开发和生产平台上大规模复制数字孪生概念。
“工业4.0概念，比如孪生，通常被认为是一个好主意，但这个项目让人们相信它真的可以用于疫苗的开发和生产，”Harrison说。“现在，我们正在制定将其应用于多种产品和平台的愿景，我们正在决定哪些机会能最好地提供价值，产生最大的影响。”
Harrison指出，该试点项目成功的因素包括GSK领导层的大力支持、GSK各部门之间以及与西门子和Atos合作伙伴之间的良好团队合作。“项目成功的另一个关键是我们从小处着手，专注于我们的目标 – 证实概念。下一个挑战将是工业化 - 在整个组织的开发和运营中大规模使用数字孪生。这一努力需要持续改进，我们预计随着我们进一步发展我们的能力，我们将需要继续进行软件和硬件的优化，”Harrison说。他指出:“尽管未来肯定会有技术上的挑战，但我们的目标是让数码孪生成为常规。”
原文：J. Markarian,“Opportunities for Digital Twins ,” BioPharm International, 34 (9) 2021.
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