端到端思维在药物开发中的重要性
本文节选自来自Pfizer工艺验证药剂师Kashif Ghaffar发表的文章“The Importance Of End-To-End Thinking During Drug Product Development”，由于水平有限，详细内容，请参考原文。
在整个药物开发计划中，在生产过程中建立稳健性和灵活性是很重要的。在原文中，辉瑞弗莱堡（Freiburg）工厂的工艺验证药剂师Kashif Ghaffar博士讨论了在为商业化生产做准备的产品开发过程中需要考虑的问题。
端到端的视图
在药物开发的早期阶段，在生产用于临床试验的制剂时，有一种采用“适合目的”（Fit-for-purpose）策略的趋势。这种方法是可以理解的，因为进入临床试验的化合物只有十分之一将成为注册产品。然而，重要的是在开发的早期就针对生产构建所需的稳健性，并为规模放大做好准备。
在早期产品开发过程中，可能会有改变制剂或工艺策略的原因(例如，从直接压缩到造粒方法)。因此，通过获得具有规模放大能力的广泛工艺设备而保持敏捷性是非常有利的。
连续工艺策略的使用，如辊压制粒和连续混合，为批次规模灵活性提供了巨大的潜力。对于更大的批次规模，您只需运行更长时间的工艺。FDA的“规模放大和获批后变更”(SUPAC)指南为生产规模放大提供了一个非常有用的框架，如果相同SUPAC级别的设备可以用于开发、规模放大和商业化生产，那么它将非常有益。
图1. 确保工艺设备可进行规模放大，以用于更大规模的生产
监管的期望
ICH Q83概述了与监管期望有关的“药物开发”原则，其中一个重要要素是质量源于设计(QbD)。QbD背后的基本原则是：“质量应该通过对产品及其开发和生产过程的理解、对生产产品所涉及的风险的了解、以及如何最好地降低这些风险，而构建到产品中。”
QbD已被监管机构作为药品开发的“最佳实践”所接受，FDA和EMA最近公布了其对上市许可申请QbD要素首次平行评估的结论。QbD的一个重要方面是理解和控制产品的生产过程，以及每个工艺步骤对彼此和关键质量属性的影响。定义质量-关键工艺参数(例如空气流/温度、转子转速、喷雾速率)，然后在生产过程中监控这些参数，是制药行业的标准做法。
工艺输入和质量关键属性之间关系的映射可以被描述为定义某一工艺的“设计空间”，并且是对QbD有重要贡献的元素。在整个生命周期中，获得的产品和工艺知识将是有利的，例如在后续的验证工作中（包括由于设备或原材料的变化）。
QbD概念的示意图如图2所示，“设计空间”与QbD的关系如图3所示。
图2. 美国食品和药物管理局(FDA)提出的质量源于设计(QbD)的概念
图3. 当前的药物开发实践(Q8) vs. 传统方法
ICH Q8(药物开发)、Q9(质量风险管理)和Q10(药物质量体系)指南之间存在密切的关系。这些指南提供了从早期产品开发到商业化产品的结构化方法，并强调了产品生命周期中知识管理的重要性。这些指南之间的关系如图4所示。
图4. 说明ICH Q8、Q9和Q10在整个药物开发过程中关系的示意图
预见和管理生产问题
在生产过程中拥有全面的知识和经验有助于鉴别潜在的问题，并有助于应用适当的方法来预防问题。例如，在粉末混合过程中，由于偏析效应，药物含量的均匀性可能是一个问题，而CDMO具有管理这种情况的经验是很重要的。
其它问题可能包括药片“粘附”在药片穿孔机(这可以通过在药片穿孔机上使用不粘附涂层来解决)和药片包衣期间的“孪晶”(通过仔细控制包衣参数来防止)。
总结
贯穿产品开发的产品生命周期端到端视图是关键。虽然在开发早期阶段需要一定程度的实用主义，但重要的是要意识到满足未来在适当时候成功扩大规模的需求的实用性。
在产品生命周期的早期建立一个牢固的基础对成功的产品开发和为新产品提供一个稳健、可放大的生产工艺至关重要。
原文：K.Ghaffar, The Importance Of End-To-End Thinking During Drug Product Development. BioProcess Online, 2021.
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