TP53基因突变与药物（二）
5、针对TP53基因突变的药物
目前，美国FDA没有批准任何针对TP53的靶向药物，针对TP53突变的基因疗法、靶向肿瘤疫苗和抗癌药物正处于临床试验早期，这些药物包含APR-246、MK-1775、ALT-801、Kevetrin。
也有研究携带TP53突变的癌细胞对Aurora A激酶抑制剂Alisertib敏感，该药用于治疗非小细胞肺癌的研究正处于临床II期研究当中。
另外，研究表明TP53基因突变可能会影响放射治疗的效果。在肿瘤细胞里导入野生型的TP53基因，重建P53蛋白功能，有助于增加肿瘤对传统放射治疗、化疗的敏感性，这也比较好理解，传统治疗破坏DNA，但是DNA损伤的癌细胞会被P53蛋白阻断，进入凋亡程序，如果P53蛋白失活了，癌细胞就失去了一个检查点，这也可能是为何这么多肿瘤都存在TP53的突变，部分也是一种肿瘤在进化上的选择。
针对TP53的药物作用机理主要有以下几种：
1、突变P53蛋白功能再激活，如APR-246可以使突变型P53蛋白重新折叠为和野生型P53蛋白相同的构象，有效激活下游信号分子。
另外PRIMA-1还可诱导HSP90的表达，HSP90和突变型的P53蛋白形成复合物，具有与野生型P53类似的转录激活功能。也有研究表明，PRIMA-1还可以增加肿瘤细胞对药物的敏感性。需要注意的是PRIMA-1主要是针对TP53基因的点突变，如果是截断突变就不适合这类药物。
2、特异性阻断MDM2/MDM4与P53的相互作用，人体内的P53蛋白活性是被负调控的，MDM2/MDM4就是这样的负调控蛋白，也有药物研发的思路是开发针对MDM2/MDM4的抑制剂，将P53蛋白的功能给释放出来。临床研究表明Nutlins-3单独使用，或与化疗联用可有较好的临床效果。类似的药物还有MI-63、Kevetrin等。
其他的治疗措施包含野生型TP53基因导入的基因治疗，以及利用TP53基因的突变，进行协同致死疗法。所谓的协同致死是既然TP53这么重要的基因在肿瘤细胞里失活了，那么就干脆再敲掉一个关键的基因，导致肿瘤细胞凋亡，这个与卵巢癌的靶向药物奥拉帕尼思路是一样的。
药物名称
作用的靶点
审批或临床试验状态
ARP-246
P53蛋白激活剂，能够p53蛋白的正常功能，对p53失活或突变患者有效，主要靶向R273、R175和R248
临床I期实验效果良好，体外实验表明ARP-246可以重新激活NSCLC中突变的p53，使得癌细胞对顺铂治疗敏感。联合ARP-246和顺铂处p53突变的肺癌细胞系，也展示出疗效。
MK-1775
Weel酪氨酸激酶抑制剂，抑制G2期DNA损伤检查点，对于TP53基因的无义突变可能敏感
美国II期临床试验，针对非小细胞肺癌、胰腺导管腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、卵巢癌、腹膜癌、腹膜乳头状浆液性癌。该药对于胶质母细胞瘤在美国也有I期临床试验。MK-1775联合吉西他滨抑制肿瘤细胞具有协同性、良好的持久性。
ALT-801
靶向于p53蛋白的T细胞受体-白细胞介素2融合物
该药处于美国II期临床试验中，试验所覆盖的癌种包括黑色素瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、多发性骨髓瘤。
Kevetrin
干扰p53-MDM2蛋白相互作用，并重新激活野生型P53
美国I期临床试验，试验是针对实体肿瘤。
SGT-53
TP53的基因治疗，通过靶向转蛋白的纳米颗粒进行药物传递
美国II期临床试验，包含的癌种有胰腺癌、胶质母细胞瘤。
Alisertib(MLN8237)
极光激酶A小分子激酶抑制剂
美国针对肺癌的有临床II期试验，针对淋巴瘤的有临床III期试验。针对结直肠癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌的再美国有I期临床。
AT9283
极光激酶A抑制剂,B/Jak2/Jak3/BCR-ABL激酶抑制剂
美国II期临床试验，所覆盖的癌种包含急性髓性白血病、多发骨髓瘤、慢性随性白血病、急性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征。
ENMD-2076
极光激酶A小分子激酶抑制剂
美国II期临床试验，针对纤维板层肝细胞癌、卵巢癌、乳腺癌、输卵管腺癌、软组织肉瘤。
AMG 900
极光激酶A和B，C/p38a/Tyk2/Jnk2/Met/Tie2小分子激酶抑制剂
美国I期临床试验，针对实体肿瘤。
图5 TP53基因相关的靶向药物
需要指出的是，目前FDA没有批准针对TP53突变的任何靶向药物，即便是临床药物，也是针对不同的位点。如APR-246是针对TP53基因的三个热点突变R273、R175和R248，如果是一个失活突变，或者不是这三个位点，那么选择参加这种药物的临床试验收益可能会打折扣。
MK1775（后来被AZ购买，于是改名AZD1775）是Wee1抑制剂，它针对的就是Wee1关卡。科学家们设想把Wee1干掉，然后让肿瘤细胞没得修复，自生自灭，而正常细胞由于还有TP53在G1关卡起作用，仍然不受影响。考虑到自生自灭的效率可能有点低，所以，又想出一招：Wee1抑制剂联用损伤DNA的化疗药物，让损伤来得更猛烈些！
图6 AZD1775抑制机制示意图
Wee1抑制剂联合卡铂的II期临床试验，在特别难治的铂类耐药的卵巢癌中取得了不错的效果—在24位入组的患者中21位完成了临床试验，其中1例患者达到了完全缓解（CR，青色），8位患者部分缓解（PR，黄色），7位患者病情稳定（SD，灰色）。其中2例患者的良好反应持续31~42个月。
图7 AZD1775联合卡铂的II期临床试验结果
癌度需要提醒大家的是，AZD1775联合卡铂在卵巢癌II期临床试验中取得了不错的效果，并不代表在其他癌种中也能取得良好的疗效，比如肺癌、肝癌，情况是不同的。目前正在进行AZD1775在这些癌种中的临床试验。
6、一些TP53基因突变的最新研究成果
Laura Attardi教授团队在TP53基因上发现了一组“神突变”，竟然表现出来超级强大的抑癌效果，可以让“癌中之王”—胰腺癌在易感小鼠400天内的患癌率从40%降至0！400天算是小鼠的半辈子了，能预防五年生存率只有8%的胰腺癌！Attardi教授团队的这一重要发现，发表在2017年10月9日的《细胞》子刊《癌细胞》上。
Attardi教授的团队一直在努力攻克P53究竟是如何抑癌的这个谜题。在2011年，团队就发现P53蛋白两个转录激活功能域（TAD）中分别存在两组有趣的突变，她们把TAD1区的第25和第26个氨基酸分别换成谷氨酰胺和丝氨酸，把TAD2区的第53号和54号氨基酸换成谷氨酰胺和丝氨酸（简称TAD1区突变和TAD2区突变）。
图8 小鼠TP53基因两个TAD区突变的位置示意图
研究人员利用胰腺癌易感小鼠模型对比了TAD2区突变、P53野生型以及存在其他位点突变的5种小鼠的发病率。结果让人吃惊—只存在TAD2区突变的小鼠，在400天的随访期内无一患癌，存活率100%，而TAD2区未出现突变的小鼠患癌率已达40%。
Attardi教授表示：“并不是说有这种突变的小鼠就永远不会患癌，但这一实验证明这种突变存在相当强的限制肿瘤生长能力。” 进一步分析后，研究人员推断TAD2区突变的P53→Ptpn14→Yap这条信号通路可能就是这种突变发挥强力抑癌作用的关键。
再经过验证分析，这样的现象还可以在多种胃肠道癌症中被观察到。如果因突变出现了Ptpn14的表达水平升高，患者整体生存期还可改善，因此TAD2区突变的p53→Ptpn14→Yap通路的价值可能不限于胰腺癌治疗。
本次研究的实际价值是什么呢？
第一，相较此前被发现的P53突变，TAD2区突变不仅可以抑癌，还不会对小鼠产生影响寿命等副作用。因此如果开发一种模仿“超级抑癌突变”的药物，理论上可以达到同样的强力抑癌效果。
第二，在TAD2区突变的P53→Ptpn14→Yap通路中，P53失活，会导致Yap过度激活，促进癌症的生长，因此可以考虑利用Yap抑制剂治疗携带TP53突变的癌症患者。这一块儿更大的优势是，现在已经有FDA批准的Yap活性抑制药物，或许从这个角度出发，我们可以更快的找到治疗P53失活的癌症患者的药物。
德国德累斯顿工学院科学家开发出一种 “P53报警器”，能够监测细胞中P53的正常功能，一旦P53发生突变，它将立刻启动“自毁程序”，炸掉这个要“叛变”的细胞，这一成果发表在2017年11月13日的《自然通讯》上。
作者的研究思路是从源头上消灭这种突变，利用合成生物学的思路，设计一个“报警器”，让它感应P53蛋白，只要P53不正常在岗，细胞立马完蛋，从源头上就遏制了它们叛变的心。
这个“报警器”选择了单纯疱疹病毒胸苷激酶基因/更昔洛韦（HSV-TK/GCV）系统，研究者给TP53突变了的癌细胞和没突变的癌细胞都安上报警器，给同一只小鼠种上，再给小鼠打点GCV，结果就是TP53没突变那边肿瘤岿然不动，突变的肿瘤全死光了。
图9 小鼠实验结果
左：对照组小鼠77天/56天
右：注射GCV的小鼠86天/82天，可见敲除P53基因的肿瘤（L）停止生长、体积缩小；P53正常的肿瘤（R）继续生长
7、诱发TP53基因突变的因素
假如TP53基因可比作人体的卫士，那么一定要多加注意不能让其突变，或者说减少刺激其突变的因素。这其实就是一种防癌或预防。有研究表明，一些环境和饮食等会直接导致TP53基因的突变：
食物中的黄曲霉素B1，所以一定要注意不要使用发霉的食物，这些食物里可能有黄曲霉素。
乙型肝炎病毒感染，这会导致肝细胞癌，其中也涉及到TP53的变化。
非黑色素瘤皮肤癌的TP53基因突变与太阳的紫外线接触有关。
吸烟可引起TP53突变，与肺癌的发生相关。
未来十年，科学家们将对P53蛋白在代谢、生殖、生育、生殖细胞基因组失稳、肿瘤、生物寿命等众多领域里的作用进行更深入的研究，同时也将利用TP53基因的突变情况来判断患者的预后情况，开发新的治疗药物，以及选择合适的治疗方案等。除了肿瘤之外，P53蛋白可能还在其它的疾病中发挥重要作用，一定会有更多更大的惊喜在等着我们。
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