刷爆朋友圈的“抗癌个性化疫苗”之来龙去脉
前些日子，美国波士顿丹娜-法伯癌症研究所Catherine Wu团队和德国缅因兹大学Ugur Sahin团队搞了个爆炸性新闻，他们同时在《自然》杂志上发表论文，分别宣布了针对肿瘤突变定制的个性化疫苗临床试验取得重大突破。
两个试验都是针对黑色素瘤，选取的3期或4期的中晚期患者，复发高危人群，这个临床I期试验结果表明，“个性化疫苗”在恶性黑色素瘤患者治疗中潜力无限。消息一出，引爆了微信朋友圈，无论是微信公众号还是个人用户均弹冠相庆，喜悦之情溢于言表。
在介绍这两篇文章的内容之前，我们先来了解两个基本概念。
第一，“个性化疫苗”究竟是个什么东西？
疫苗广义分为两种，预防性疫苗（发病前使用）和治疗性疫苗（发病后使用）。我们这里所说的“个性化疫苗”主要是治疗性疫苗：在肿瘤发生后，用于激活免疫系统攻击肿瘤细胞，控制肿瘤的生长，或者用于杀死肉眼看不见的肿瘤细胞，防止复发。
试想一下，一针就见效，世界多美好。许多年来，“抗癌个性化疫苗”一直是抗癌领域的梦想，科学家和医疗工作者为了实现这个美好的愿望前赴后继，而长时间没有达到愿景的原因，主要是因为肿瘤病人的个体差异极大，导致了大量肿瘤疫苗试验的可重复性差。说白了，每个人患的肿瘤都是不同的，不同的肿瘤患者需要激活不同的免疫反应，必须要根据每个人的肿瘤特点，定制“个性化疫苗”，才有可能得到满意的结果。
第二，“个性化疫苗”的原理是什么呢？
每个人的细胞里都藏着三十亿个DNA，DNA是由ATGC四个碱基组成的。DNA规定了细胞什么时候分裂，什么时候迁移，什么时候死亡，它维持着人类系统正常活动和运行。免疫系统类似于一个监察部门，当它及时发现DNA有错误，肿瘤细胞就会被干掉。肿瘤细胞的出现，篡改了DNA，它通过改变T、C、G、A的排列顺序，导致不该分裂的时候分裂，不该迁移的时候迁移，直至获得永生。
人体内免疫细胞的一个重要功能就是识别外来物，进行标记，然后指挥其他的细胞杀死外来物。所以理论上说，免疫细胞应该能分辨出肿瘤细胞，并剿灭它们，然而现实中却做不到。因为肿瘤细胞不是外来物，而是我们自身体内的异常细胞。且能引起免疫反应的异常蛋白质的量通常也很小，肿瘤细胞又善于伪装，这样免疫细胞就很难分清敌我。免疫太强，就会同时攻击正常的细胞，导致免疫疾病；免疫太弱，就无法分辨出肿瘤细胞，肿瘤细胞因此逍遥法外。
那有没有一种办法，让免疫细胞既能认识肿瘤细胞，又能对肿瘤细胞进行特异性供给，而不去攻击正常细胞呢？这就是此类研究的出发点。
7月5日Nature上在线刊登的文章首次报道了根据个人特定的癌症突变定制的疫苗能够在少数患者中成功地避免肿瘤复发，这两篇论文确实有力地表明了病人从临床试验中获益。
两个科研团队都采用了相似的策略：
第一步，研究人员对每位患者的癌细胞和正常细胞的DNA进行测序，获取所有突变信息。
第二步，通过生物信息学预测，找出突变里可能的“新抗原”。
第三步，科研人员合成特异的新抗原，做成疫苗，注射到对应的患者体内，唤醒他们体内特异的针对新抗原的免疫反应。
第四步，患者体内产生的特异免疫反应，精准地干掉了那些携带对应新抗原的残留癌细胞，而对正常细胞秋毫无犯。
Wu教授团队的研究中，对每个病人肿瘤中编码蛋白质的基因进行测序。他们选择了最有可能产生免疫反应的突变蛋白，并以此作为疫苗的基础。对于每个人，他们都制定了一个疫苗，其中包含对应于他们肿瘤突变的多达20个蛋白质片段。这些参与者是接受手术切除肿瘤的人，被认为是癌症复发的高危人群。但以前的方案是除非他们的癌症复发，才会进一步的治疗。
临床试验结果显示，接种疫苗的6名黑色素瘤患者中，4人肿瘤完全消失，且32个月内无复发！另外2人肿瘤仍然存在，但随后经过PD-1抑制剂治疗后肿瘤也完全消失。
图1 个性化疫苗制备过程（Wu教授团队）
Ugur Sahin团队的研究中，同样对每个病人肿瘤中编码蛋白质的基因进行测序。对于每个人，他们都制定了一个疫苗，其中含有编码10个突变蛋白质片段。
临床试验结果显示，13例接种疫苗的黑色素瘤患者中，8名在接种时没有可见肿瘤的病人在一年多后仍然没有肿瘤；其余5名参与者的肿瘤在接种疫苗时已经扩散，肿瘤缩小的有两人，但后来一个病人的肿瘤死灰复燃，第3个经历PD-1抑制剂的后续治疗后完全缓解。
两个团队的试验结果都表明，一大半的患者在接种疫苗后，肿瘤没有复发，即使复发的患者，一部分在使用PD1免疫疗法后，肿瘤也再次消失！重要的是，使用疫苗的患者，体内针对癌细胞的特异免疫反应大大增强！这是第一次临床证明“个性化癌症疫苗”的效果！我们真正唤醒了人体内自带的抗癌武器。各种号称提高免疫力的东西，比如冬虫夏草，燕窝，酵素等，都没能做到这件事情。
图2 通过接种疫苗广泛调动对突变特异的免疫力（Ugur Sahin团队）
图3 疫苗接种前后核磁成像对比（Ugur Sahin团队）
这个临床试验研究存在这么几个问题：
两个研究中的患者都是在肿瘤切除之后才注射疫苗的，切除肿瘤后的黑色素瘤患者大约只有一半人会复发，所以这些在本次试验中“成功”的患者本身就有可能是不复发的那一半人。没有对照组，就没法知道不复发的患者是因为疫苗治疗，还是本身就不会复发。
追踪时间有点短。一个1年，一个2年。很难说这些患者两年后就不再复发。
样本数太小，无法排除结果不是碰巧幸运的结果。所以要确定真的有效，就得扩大样本数量，也就是满足循证医学所说的大样本随机对照试验这个金标准。
更大的问题在于“个性化疫苗”制作起来非常难。一方面基于患者的特异性，需要为每一位患者定制疫苗，平均时间要花费3个月，很多晚期患者根本等不了；另一方面，时间越长成本越高。所以，肿瘤疫苗并不像网上宣传的那样已经逆天了，依然任重道远。
但即使有这样那样的问题，这两个临床研究依然值得人类激动。这是抗癌个性化疫苗首次真正在临床患者体内看到了效果。如果观察到的效果不是碰巧，而是癌症疫苗的实际效果，那将是划时代性的进步，会刺激更多的人力，物力，财力投入到这个新兴领域。
理论上，这种方法可以用于任何癌症，如果成功上市，将是一种全新的肿瘤治疗方法，尤其在预防癌症复发上，价值无限。让我们一起期待结果在更大规模临床试验中被证明，一起期待抗癌领域的游戏规则被改变！
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参考文献
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2.Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature. 2017 Jul 5. doi: 10.1038.
3.Cancer immunotherapy. A dendritic cell vaccine increases the breadth and diversity of melanoma neoantigen-specific T cells. Science. 2015 May 15.
4.Pitt J M, Marabelle A, Eggermont A, et al. Targeting the tumor microenvironment: removing obstruction to anticancer immune responses and immunotherapy[J]. Annals of Oncology, 2016.
5.Gubin M M, Zhang X, Schuster H, et al. Checkpoint blockade cancer immunotherapy targets tumour-specific mutant antigens[J]. Nature, 2014.
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