上海交通大学张万斌教授课题组：一类无NH基团的新型二茂铁膦-噁唑啉配体的合成及其在铱催化酮类化合物的不对称氢化反应中的应用
酮类化合物的不对称氢化反应是制备手性醇最有效的方法之一。近二十年来，铱催化剂在亚胺以及非官能团化和弱官能团化烯烃的不对称氢化反应中，表现出非常高的活性和对映选择性，从而受到广泛的关注。然而，铱催化剂在酮类化合物的不对称氢化反应中并没有得到广泛的应用。2011年，Kempe开发了一种不含磷的氨基-铱配合物，用于氢化酮类化合物的不对称催化。同年，周其林院士课题组开发了一类SpiroPNP-Ir催化体系，对于简单酮的不对称催化氢化显示出了非常优秀的对映选择性（最高可达99.9% ee）和极高的转化数。最近，张绪穆教授课题组开发了一系列基于二茂铁骨架的氨基膦三齿配体（如f-Ampha），在铱催化简单酮的不对称氢化反应中表现出优秀的反应活性和对映选择性（完全转化，>99% ee，图1）。这些铱催化剂的高活性和高对映选择性依赖于手性配体中NH基团的协助（可能通过氢键）。
图1. 高效实用的手性配体
（来源：Org. Lett.）
张万斌教授课题组近年来开发了包括膦-噁唑啉配体在内的一系列轴手性和面手性配体，并成功地将其应用于多种不对称催化反应，其中有多项成果实现技术转让。对于没有NH基团的膦-噁唑啉配体能否应用于上述酮类化合物的不对称催化氢化，作者尝试了几种没有NH基团的面手性膦-噁唑啉配体L1（M=Ru）和轴不安定联苯膦-噁唑啉配体L2（图2）。实验结果表明，这些铱催化剂能够顺利催化酮类化合物的氢化反应，但对映选择性较低（最高ee为60%）。因此，作者设计合成了一类具有面手性的配体L3（图3），这类配体可以看作有两个轴不安定骨架，且该配体易于制备，与金属配位时可形成一个船式的九元环手性环境。相关研究成果发表于Organic Letters上(DOI: 10.1021/acs.orglett.8b02591)。
图2. 膦-噁唑啉类手性配体
（来源：Org. Lett.）
图3. 新型膦-噁唑啉配体的合成
（来源：Org. Lett.）
首先，作者选择苯乙酮作为标准底物，考察了上述新型面手性膦-噁唑啉配体L3、其它类型的膦-噁唑啉配体、溶剂以及碱对反应的影响（表1）。实验结果表明：课题组新开发的L3表现出非常高的催化活性和对映选择性。其中，羟基被甲基保护的配体L3a表现出最好的催化效果，反应可以完全转化且ee值高达99%（entry 7）。
表1. 反应条件的优化
（来源：Org. Lett.）
接下来，作者对苯乙酮类底物的适用范围进行了考察（表2）。苯环上不仅能够容忍供电子的甲基、甲氧基，也能够容忍吸电子的氟、氯、溴，但对于强吸电子的三氟甲基，反应的对映选择性稍微下降。随后作者考察了稠环和杂环类简单酮，反应的对映选择性几乎保持不变。同时作者还考察了不同碳链长度的芳基酮类化合物，当直链碳的个数增加到三个、四个以及五个时，反应的活性和对映选择性均非常优秀。对于取代的二苯甲酮类底物，反应的活性和对映选择性都有所降低。
表2. 苯乙酮类底物的适用范围考察
（来源：Org. Lett.）
除了简单的苯乙酮类底物，作者还考察了α,β-不饱和环状酮类化合物的不对称氢化反应效果（表3）。对于五元环酮类化合物，苯环上取代基的电负性对反应的对映选择性几乎没什么影响，但取代基位阻对反应的对映选择性有一定的影响，2位和3位氯取代基，反应的对映选择性均有所下降。当芳基是稠环2-萘基时，反应可以得到最优的对映选择性。当底物是六元环酮类化合物时，反应的活性保持不变，但反应的对映选择性有所下降。
表3. α,β-不饱和环状酮类底物的适用范围考察
（来源：Org. Lett.）
最后，作者以苯乙酮为例进行放大实验。研究表明：降低催化剂的用量至底物/催化剂（S/C）=20000，原料可以完全转化，反应可以95%的收率和96%的ee值获得目标产物（图4，eq 1）。接着作者做了一组氘代实验，α,β-不饱和环状酮类底物6a在以铱配合物作为催化剂、甲醇作为反应溶剂、5 bar氘气压力下，可得到氘代产物7a（95% α-氘代）。基于以上实验，以及在没有氢气的情况下反应不能够发生，作者认为反应不经历转移氢化路径（图4，eq 2）。
图4. 放大实验和氘代实验
（来源：Org. Lett.）
该研究成果近期发表在Organic Letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.8b02591），文章的第一作者是上海交通大学的博士生王彦兆，通讯作者为张万斌教授及谢芳副教授。该工作得到国家自然科学基金委、上海市科技委及上海市教委在科研经费上的大力支持。
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