江西师范大学万结平教授课题组：基于瞬态可循环卤化过程的碳-氢键芳基化反应合成异黄酮
过渡金属催化下碳-卤键的交叉偶联反应，如Suzuki, Heck, Negishi, Ullmann, Goldberg, Buckwald-Hartwig反应等是构建碳-碳和碳-杂键最经典的策略之一，这些转化在工业以及研究领域至今仍扮演着不可替代的角色。然而，经典的基于碳-卤键交叉偶联反应中也存在一些限制，比如，需要预先对底物官能化以引入碳-卤键，反应过程产生当量的含卤素化学废弃物等。为克服这些缺点，碳-氢键的直接活化或官能化反应引起了化学家的关注，并在过去的几十年时间取得了重大发展。然而，由于多数碳-氢键内在的高化学键能、底物上常含有多个碳-氢键等因素，目前碳-氢键的直接活化还远不能满足合成化学的需求，而且大多数的选择性碳-氢活化反应需要导向基团的存在，这也在一定程度上削弱了碳-氢键活化的步骤经济性。基于这些背景，如果能通过采用催化量的卤试剂在适当的条件下实现底物碳-氢键的原位卤化，并在偶联反应结束后将产生含卤副产物如卤离子再生为活性卤催化剂实现循环，就可同时克服经典交叉偶联反应和碳-氢活化反应所面临的诸多限制。一方面，这类方法具有经典碳-卤键交叉偶联反应内在的高反应活性并且不产生当量含卤副产物；另一方面，又避免了多数碳-氢键活化依赖于导向基团等限制。基于这一考量，江西师范大学万结平教授等人基于课题组长期以来在烯胺酮化学方面的研究兴趣，首次设计并实现了基于瞬态碳-氢键卤化模式下的Suzuki偶联反应，为异黄酮类化合物提供了新合成途径。相关研究成果发表于Chem. Eur. J.（DOI: 10.1002/chem.201901025）。
首先，通过系统条件筛选，作者确定了最佳反应条件：0.4 equiv的KI为碘源，Ph(PPh3)4为催化剂，BPO为氧化剂，在添加了碱的情况下，烯胺酮1a和苯硼酸2a反应可以高达80%的产率得到目标产物3a（图1）。
图1 反应条件的优化
（来源：Chem. Eur. J.）
随后，在优化条件下，作者分别采用具有不同取代结构的烯胺酮类化合物1和芳基硼酸类化合物2进行反应。结果证实，该催化反应方法具有优秀的底物通用性。如图2所示，具有不同次级结构的芳基硼酸和烯胺酮（3a-3m），具有不同次级结构的烯胺酮类化合物和苯硼酸（3n-3u），以及同时含有取代基的烯胺酮和芳基硼酸（3v-3aa）在该条件下均能高效进行反应，得到结构多样的异黄酮类化合物。
（来源：Chem. Eur. J.）
此外，作为扩展研究，烯基硼酸4和烯胺酮类化合物1的反应也展示了良好的适用性。含不同官能结构的3-烯基色酮类化合物在上述条件下可顺利合成（图3），进一步说明了这一策略的高通用性。
图3 烯基色酮类化合物的合成
（来源：Chem. Eur. J.）
值得一提的是，通过对所合成产物3aa进行简单的脱甲基化，可以高效实现天然产物大豆素（Daidzein）的合成。和传统的关环-卤化-偶联-脱保护合成策略相比，该方法大大提高了合成的步骤经济性和效率（图4）。
图4 天然产物大豆素的合成
（来源：Chem. Eur. J.）
为验证可能的反应机理，作者进行了一系列的控制实验。实验证实了单质碘是反应过程中的活性碘试剂，所得到的3-碘代色酮为反应的关键中间体。此外，控制实验还证实碘负离子在标准反应条件下可以再生为单质碘，从而实现反应的循环，即反应的关键步骤为瞬态碘化以及氧化条件下的碘再生循环过程。基于以上结果，作者提出了可能的反应机理（图5），反应首先由BPO均裂产生自由基引发。反应通过碘自由基的产生、对色酮环中间体的加成、自由基链终止以及消除羧酸等步骤得到3-碘代色酮的中间体。这一中间体在钯催化下原位和芳基硼酸发生Suzuki偶联反应，得到目标产物，同时释放出碘负离子。碘负离子氧化再生为活性碘单质（或碘自由基），并持续催化循环至反应完成，从而实现了催化量碘盐辅助的瞬态碳-氢卤化偶联反应。
图5 可能的反应机理
（来源：Chem. Eur. J.）
总结：通过简单的碘盐和钯共催化，作者在自由基氧化条件下首次实现了碳-氢键的瞬态和可循环卤化交叉偶联反应。以烯胺酮和芳基硼酸作为原料，建立了步骤经济性合成异黄酮类化合物的新方法。这一工作揭示了一种全新的碳-氢键偶联反应模式，可作为经典的碳-卤键交叉偶联反应和碳-氢键直接活化反应合成的有效补充策略。
相关研究成果近期发表于Chem. Eur. J.（DOI: 10.1002/chem.201901025）。江西师范大学硕士生涂志和王昱赟为工作的共同完成人。该工作得到国家自然科学基金资助。