【人物与科研】江西师范大学万结平教授课题组：光催化空气氛围下切断碳-碳键合成α-酮酯

导语

碳-碳键是自然界存在最多和最稳定的化学键之一，开发基于碳-碳键直接活化或官能化的有机反应对于有机合成化学具有重大意义。在已有的碳-碳键转化模式中，通过高催化活性的贵金属催化、强氧化剂的氧化和/或对底物进行结构修饰活化碳-碳键是常用的策略。在通过底物结构修饰实现目标碳-碳键转化时，修饰过程简单且修饰后的底物足够稳定成为至关重要的前提条件。烯胺酮类化合物作为具有典型的推-拉电子结构的化合物，其碳-碳双键分别受到两端吸电子和供电子基团的活化，既表现出良好的稳定性，又具有潜在碳-碳键转化活性。最近，江西师范大学化学化工学院万结平教授课题组通过烯胺酮烯基碳-碳键断裂关键转化，首次实现了无需任何过渡金属催化剂条件下，光催化碳-碳键切断合成α-酮酯的方法。相关研究成果发表于Green Chemistry（DOI: 10.1039/C9GC01357A）。

万结平教授简介

万结平，江西师范大学教授，博士生导师。2010年毕业于浙江大学化学系，获得博士学位，师从潘远江教授；同年进入江西师范大学化学化工学院开始独立工作，受国家自然科学基金委中德科学中心资助，于2011年9月-2012年8月在德国亚琛工业大学Dieter Enders教授课题组从事合作研究。2012年晋升副教授，2016年任博士生导师，2017年晋升教授。独立工作以来，已在Org. Lett., Chem. Commun., Green Chem., J. Org. Chem., ChemCatChem等期刊发表论文90余篇，论文被引用超过2100次，先后有5篇论文入选过ESI高被引论文。曾作为中国博士生代表参加德国林岛诺贝尔奖获得者大会（2010），获得过Thieme Chemistry Journal Award（2014）。主要研究兴趣为高效多功能平台合成子的研发、基于生物质的绿色催化和合成方法以及多样性导向合成等。

前沿科研成果

光催化空气氛围下切断碳-碳键合成α-酮酯

α-酮酯是高度官能化的有机化合物，其结构作为有机合成砌块、生物药物活性分子关键片段等均有广泛报道。因此，合成α-酮酯类化合物一直是有机合成研究的重要内容。传统的合成α-酮酯的方法有α-酮酸/酰氯的酯化、α-羟基/卤代酯的氧化、α-氧代醛的酰基碳-氢键酯化、芳基硼酸和氰基酯的偶联以及甲基酮的催化串联碳-氢键氧官能化-酯化反应等。尽管已知合成方法不少，但反应所涉及的转化模式在本质上还不丰富，且部分方法存在需要贵金属催化、反应条件苛刻和/或不易存储的底物等问题。因此，发展涉及新转化模式的方法用于合成α-酮酯类化合物仍然十分必要。北京大学焦宁教授课题组曾报道了通过铜催化1,3-二酮结构中的碳-碳单键断裂和醇反应实现α-酮酯合成的开创性工作。然而，通过完全断裂碳-碳键实现α-酮酯合成的工作目前还没有更多报道。基于课题组在烯胺酮碳-碳双键切断方面研究的基础（J. Org. Chem. 2019, 84, 1064; Chem. Commun. 2016, 52, 1270; Green Chem. 2016, 18, 402; Chem. Asian J. 2016, 11, 2092; ChemCatChem 2015, 7, 1478; J. Org. Chem. 2014, 79, 9872），江西师范大学万结平教授课题组近期通过无过渡金属条件下光催化烯胺酮碳-碳断裂模式下的α-酮酯合成，揭示了通过底物结构修饰在惰性化学键转化领域的新应用。

在条件优化阶段，作者采用烯胺酮1a和乙醇2a作为底物进行反应，对反应条件进行了优化（表1）。通过考察反应介质、光催化剂种类以及添加物等反应条件，作者筛选出最佳的反应条件。结果显示，使用1 mol%负载量的Rose Bengal、乙酸作为添加物时可以最高的收率得到目标产物。

表1 反应条件优化

（来源：Green Chem.）

随后，在优化的条件下，作者对反应的底物范围进行了研究。首先，使用不同的烯胺酮底物和乙醇进行反应。结果如表2所示，芳基烯胺酮类化合物对该反应展示了高度的兼容性。常见官能团取代的苯环、萘环以及芳杂环功能化的烯胺酮均能顺利参与反应，以良好到优秀的产率生成目标产物。此外，值得一提的是，通过天然产物16-dehydropregnenolone acetate衍生出的烯胺酮也可以和乙醇反应，以45%的产率得到α-酮酯修饰的天然产物3r。

表2 烯胺酮适用范围考察

（来源：Green Chem.）

接着，为了进一步考察该合成方法的适用范围，作者采用了不同的醇和烯胺酮1a进行了反应。如表3结果所示，该反应对一级和二级醇类底物表现出了通用的兼容性。各种直链醇、支链醇、环醇以及芳（杂）环官能化的醇类底物都和烯胺酮反应，并以良好到优秀的产率得到目标产物。此外，生物质化合物乳酸乙酯也可作为醇底物参与反应得到相应产物3aq。更值得一提的是，当采用含有多个羟基的底物，如酚醇、二醇和三醇类底物进行反应时，结果均表现出优秀的化学选择性，反应仅发生在一个醇羟基上（3ar-3at），证实该合成方法具有独特的选择性优势，这类化学选择性在已有文献中尚无报道。

表3 醇底物适用范围考察

（来源：Green Chem.）

在充分考察底物范围的基础上，作者对反应可能的衍生应用进行了研究（图1）。通过在反应体系中简单地分步加入邻苯二胺，顺利实现了喹喔啉酮类化合物5的合成，反应效果良好。这些结果进一步证实了该方法在合成多样性有机小分子方面的优势。

图1 喹喔啉酮的衍生合成研究

（来源：Green Chem.）

随后，为验证可能的反应机理，作者进行了一系列的控制实验（图2）。自由基捕捉剂实验提示反应经历了自由基过程。¹⁸O₂氛围下的同位素标记实现则确证了空气中的氧为反应的氧化剂和羰基氧源；采用α-醛酮和α-酮酸分别作为底物进行反应提示二者均不是反应的中间体；同时采用伯醇和仲醇进行竞争反应则证实醇底物上的位阻对反应有显著的抑制作用。此外，作者还通过荧光淬灭实验验证了烯胺酮对光催化剂无淬灭作用，故空气中的氧是可能的淬灭剂，其直接和激发态光催化剂作用引发反应。

图2 控制实验

（来源：Green Chem.）

基于以上反应结果，作者提出了可能的反应机理（图3）。首先，RB在光照条件下变为激发态RB*，该催化剂中间体和氧气作用产生单线态活性氧，后者和烯胺酮结构中的双键发生环化反应得到过氧环中间体A。A在质子促进作用下开环并通过N-O键形成构建得到中间体B；其和水结合开环得到C，该中间体分解则生成目标产物3和副产物D，D在反应条件下容易氧化为DMF。

图3 可能的反应机理

（来源：Green Chem.）

总结
作者通过利用烯胺酮类化合物的特征结构，首次实现了无过渡金属条件下碳-碳键完全断裂合成α-酮酯的方法。该反应在1 mol%的RB光催化剂催化以及空气氛围下就可高效进行，对一级和二级醇反应具有高度的通用性。尤其重要的是，对于多羟基底物如酚醇、二醇和三醇底物，反应均表现出了优秀的单醇羟基化学选择性转化。研究结果为α-酮酯的多样性合成提供了一个高原子经济性和实用的新方法。

这一成果近期发表在Green Chemistry上（Green Chem. 2019, DOI: 10.1039/C9GC01357A），论文作者为Qing Yu, Yating Zhang, Jie-Ping Wan。上述工作得到的国家自然科学基金（21562025, 21861019）资助。

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