武汉大学周强辉教授课题组：Pd(II)/NBE协同催化氧化还原中性的“Borono-Catellani”胺化反应

芳香胺类化合物广泛存在于活性天然产物和医药产品中，对芳香胺的高效合成一直是有机合成领域的研究热点。利用过渡金属催化合成芳香胺类化合物是目前使用最为广泛的策略之一，取得了一系列实质性进展，如著名的Buchwald-Hartwig胺化和Ullmann反应等。这类合成策略得到的是特定官能团原位胺化产物（Ipso-Amination）。2013年及2018年，美国芝加哥大学的董广彬教授课题组发展了零价钯与降冰片烯（NBE）协同催化的胺化体系，先后实现了芳基碘化物和芳基溴化物的邻位C-H键胺化，合成了一系列间位取代的芳香胺类化合物（Dong Amination）。这一策略与Buchwald-Hartwig胺化形成很好的互补，但反应需加入当量的还原剂再生零价钯催化剂。

最近，武汉大学化学与分子科学学院的周强辉教授课题组在前期发展的“Borono-Catellani”反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 7161; Org. Lett. 2019, 21, 3323）基础上创造性地发展了一类由二价钯催化剂和降冰片烯协同催化的氧化还原中性的芳基硼酸酯邻位C-H键胺化反应，实现了芳香胺类化合物的高效合成（图1）。根据他们的研究设想，整个反应催化循环以二价钯催化剂与芳基硼酸酯发生转金属作用启动，利用反应过程中邻位C-H键活化解离出来的氢离子对后续反应中形成的芳基钯物种（IV）进行质子解终止循环，同时再生二价钯催化剂进入下一个催化循环。因而，整个反应无需额外添加氧化剂。

图1. 氧化还原中性的Borono-Catellani胺化反应

（来源：Chemical Science）

作者通过大量的反应条件筛选和优化成功实现了上述研究设想。接下来他们对芳基硼酸酯的底物适用范围进行了探索。实验结果表明该反应具有非常好的底物适用性，大部分底物都能取得较好的产率；同时该反应具有很好的官能团兼容性，像常见的卤素原子、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基和保护的氨基等都可以很好地兼容。（图2）。

图2. 芳基硼酸酯的底物拓展

（来源：Chemical Science）

为了进一步考察该方法的通用性，作者又对各类胺化试剂的适用范围进行了考察。吗啉、哌啶、哌嗪、硫代吗啉、四氢吡咯、氮杂环庚烷等含环胺化试剂以及非环苄胺衍生的胺化试剂都能顺利地反应得到相应的芳香胺类化合物，且伯醇、仲醇、叔醇、硅醚、缩酮、酯以及酰胺等官能团都能很好地兼容。

图3. 胺化试剂底物拓展

（来源：Chemical Science）

为了探索该反应在合成方面的应用潜力，作者对反应进行了放大实验（6 mmol，放大30倍），反应仍然能以72%的分离产率克级制备目标产物（图4A）。其次，基于与传统Catellani反应在机理上的差异，作者对该反应的正交反应活性进行了考察，实验表明该反应具有非常好的化学选择性，并且反应对卤素特别是碘的兼容性为后续进一步衍生化提供了契机（图4B）。此外，作者应用该方法合成的间位取代的芳香二胺类化合物3ab和3ac经Ullmann-Ma胺化反应便可转化为EphB4激酶抑制剂的核心片段3,5-二(1-吗啉)苯胺8（图4C）。

图4. 合成应用

（来源：Chemical Science）

最后，为了探究原位终止反应的质子来源，作者设计了一系列的氘代控制实验（图5）。通过这些实验作者推断终止步骤的质子可能来源为芳基硼酸酯邻位的氢以及体系中残留的水。

图5. 机理研究

（来源：Chemical Science）

值得一提的是董广彬课题组也独立报道了由钯和降冰片烯协同催化的氧化还原中性的硼酸三聚体作为底物的邻位C-H键酰基化和胺化反应（Chem. 2019, 5, 929）。

总结：周强辉教授课题组报道的氧化还原中性的“Borono-Catellani”胺化反应具有原料廉价易得、反应条件温和、无需额外添加配体和氧化剂、操作简单、反应官能团兼容性非常广泛以及可放大至克级规模等一系列优点。此芳香胺制备方法具有较好的应用价值，且已经成功应用于EphB4激酶抑制剂核心片段的合成。

这一创新成果在同行评审中得到了高度评价，并发表在英国皇家化学会旗舰期刊Chemical Science上。博士研究生陈树清和硕士研究生王鹏为本论文的共同第一作者，周强辉教授为通讯作者。

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