【有机】Angew：经光化学串联反应简洁地构建原伊鲁烷骨架并首次实现了atlanticone C的全合成

原伊鲁烷（protoilludane，Figure 1，A）是一个备受关注的天然产物骨架，存在于多种具有生物活性的倍半萜中，如atlanticone C（1）、Δ⁶-protoilludene（2）和paesslerin A（3）。该骨架中心的环己环被具有四元碳中心C3的环丁烷和在C2和C9位连有偕二甲基取代的环戊烷所围绕。目前，研究人员已经发展了许多合成方法以构建原伊鲁烷的核心结构。其中一种方法是从非环状或单环前体出发，经仿生合成路径构建三环骨架。而其他的方法则是依次合成多个环结构，其中环丁烷的构造尤其需要注意。最近，德国慕尼黑工业大学Thorsten Bach教授报道了由邻位光化学环加成引发的串联反应，并在单次操作中合成结构A的核心结构，即双环[4.2.0]辛烷骨架（J. Org. Chem. 2018, 83, 3069-3077）。受此启发，近日该课题组发展了一种简洁高效合成原伊鲁烷倍半萜的方法，首次实现了atlanticone C（1）的全合成以及立体选择性地合成了Δ⁶-protoilludene（2）和paesslerin A（3）的关键中间体。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201908619）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

众所周知，在烯氧基的邻位连有羰基的芳烃B经光催化的[2+2]环加成可以形成不稳定的产物C，其经过对旋开环形成环辛三烯D。环烯D经连续的不可逆对旋[4π]环化，根据链系的取代方式，生成产物E或E'（Scheme 1）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

经过对底物和条件的不断摸索，作者发现在γ≥350 nm的可见光照射下，酮6可以顺利进行光化学串联反应，并以60%的收率得到目标产物吲哚酮7（Scheme 3）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

7转化为atlanticone C（1）需要调节几个碳原子的氧化态并在C2位引入立体中心。首先，环丁烯7经还原氢化形成环丁烷8，接着N-甲苯磺酰肼与8中的酮缩合形成腙9，其随后经还原得到产物11。在此过程中，中间体10中的氢从正确的非对映异构面迁移，并且在烯11中构建了所需的C9/C10位双键。作者用Schlosser-Lochmann碱BuLi/KOtBu处理烯11，然后用BF(OMe)₂·OEt₂淬灭，再氧化后处理得到产物13。该脱保护过程可能通过硼酸酯12进行，其经氧化水解后裂解成二醇13和甲酸。二醇13经Swern氧化成醛，然后在MsCl、水和DMAP作用下脱水生成醛14。接着14经还原、乙酰基保护得到酯16。酯16中C8亚甲基被吡啶和CrO₃氧化后得到17，然后经皂化反应形成所需的醇1。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为说明该光化学串联反应在原伊鲁烷倍半萜合成中的实用性，作者另外制备了化合物18和19，其分别为paesslerin A（3）和Δ⁶-protoilludene（2）的前体。作者以二醇13作为起始原料，经非对映选择性氢化得到产物18，并在C9上构建了手性中心。醇18经Dess–Martin氧化生成酮19，收率为60%。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结，作者发展了一条由取代吲哚酮制备原伊鲁烷倍半萜的简洁路线。光化学的串联反应建立了碳环骨架的正确结构，并确保了其相对构型。串联产物7经9步反应即可以6%的总收率高效得到倍半萜atlanticoneC。此外，作者利用光化学关键中间体还简洁地制备了Δ⁶-protoilludene和paesslerin A。

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