香港科技大学孙建伟教授课题组：催化的对映选择性的House-Meinwald重排反应：全碳四级立体中心的高效构建

立体选择性地构建全碳四级立体中心一直是有机合成中的重要挑战。α位含有手性四级立体中心的酮化合物是用途广泛的有机合成中间体。传统上，对于该类化合物的合成依赖于酮的α-芳基化和烷基化反应，而为了避免区域选择性问题，通常只能使用α位单烯醇化的酮底物或者直接应用烯醇化合物。而且目前大部分的报道都局限于环状酮，因为环状四取代烯醇的构象有益于立体控制。除此之外，现有的方法并不能应用于α-二芳基四级立体中心的构建。近日，香港科技大学孙建伟教授课题组应用House-Meinwald重排反应，实现了含有α-二芳基四级立体中心的环状酮和非环状酮的高效合成。相关成果在线发表于J. Am. Chem. Soc.（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 13783-13787）。

House-Meinwald重排反应最早报道于1955年，其揭示了环氧化合物在酸的作用下，可以重排生成α-取代的醛或酮化合物。尽管该反应距离发现已经有很长的时间，应用House-Meinwald重排反应合成α-手性醛、酮的报道却并不多见。2006年，Shi课题组报道了基于手性转移策略的手性环氧化合物的House-Meinwald重排反应，但是反应局限于高张力的四元环底物。因此，发展一种催化的从外消旋环氧化合物出发的不对称House-Meinwald重排反应将更具有吸引力。作者设想，从四取代外消旋环氧化合物出发，其在手性布朗斯特酸的作用下发生开环反应，得到邻位羟基的碳正离子中间体，该中间体随后发生半频哪醇重排反应得到预期产物。而手性磷酸负离子在此过程中可以负责手性控制（图1）。

图1. 不对称House-Meinwald重排反应

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者以环状的四取代环氧化合物1a出发，筛选了一系列手性磷酸催化剂，并同时优化了其他反应参数，包括溶剂、添加剂等，最终得到了最优的反应条件。以SPINOL衍生的手性螺环磷酸(R)-C1为催化剂，氯苯和二氯甲烷为混合溶剂，5Å分子筛为添加剂，底物在0度反应，可以得到100%的转化率和94%的ee值。值得一提的是，该反应具有非常高的效率和手性控制，催化剂的用量可以降低到1 mol%，即使在0.1 mol%的催化剂用量下，ee值也可以达到86%。

接下来作者考察了该反应的底物适用范围，卤素（如氟、氯、溴）、酯基、三氟甲磺酸酯、烷氧基甚至炔和醛等官能团取代的底物都能很好地参与反应。与此同时，稠环芳烃（如萘）也能给出很好的结果。在最优条件下，该反应也适用于α-二芳基手性环辛酮的合成。为了说明该反应的应用性，作者还做了两个克级规模反应，反应放大后仍然得到很好的收率和对映选择性（图2）。

图2. 合成环酮的底物适用范围

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

由于非环状酮的构型更加多变，因此对于该类化合物的手性控制更具有挑战性。当尝试非环状环氧底物3a时，作者发现，应用环状环氧的最优条件只能得到39%的ee值。经过进一步优化，作者发现应用BINOL衍生的磷酸A3为催化剂，以DCE为溶剂可以给出92%的ee值。接下来，作者对于非环状环氧的底物普适性进行了考察。芳基取代基可以是卤素，也可是萘环。当烷基为甲基、乙基时，应用A3为催化剂，都能得到很好的对映选择性。当烷基链增长，如正丁基时，应用A3只能得到36%的ee值。这进一步说明了合成α-手性非环状酮的难度。经过进一步地优化，作者发现催化剂A5对于长链的环氧底物具有很好的手性控制。进一步地，支链烷烃、末端氯、叠氮取代的烷基都能得到非常好的ee值（图3）。

图3. 合成非环酮的底物适用范围

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来作者提出了可能的反应机理。在手性布朗斯特酸的作用下，环氧化合物发生区域选择性的开环反应，得到苄基阳离子中间体I，与手性布朗斯特酸负离子形成离子对，手性酸负离子也可能与羟基有氢键作用。另一方面，中间体I也可共振为para-Quinone Methide中间体I’。尽管在中间体I中，手性中心距离反应中心更为接近，对于para-Quinone Methide中间体I’的远程手性控制也是可行的。因此，立体选择性的半频哪醇重排反应可以通过I中的离子对或者I’中的氢键进行。在para-Quinone Methide中间体I’中，由于距离问题，羟基与手性催化剂失去作用，很难解释反应得到的优良的对映选择性。文献中有报道在此类远程手性控制中，水可以传递氢键作用。但是本反应中加入的分子筛又排除了这种可能。因此，作者提出了一种应用多个催化剂进行传递氢键作用的过渡态II（图4）。

图4. 可能的反应机理

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

对非环状环氧底物3a的非线性效应研究表明该反应呈现出明显的正非线性效应（图5，左），该手性放大现象说明在关键过渡态中催化剂存在聚合体。进一步的动力学实验显示该反应对于催化剂A3为1.6级（图5，右），这与提出的过渡态II相吻合。与此同时，反应中并没有观察到对于环氧底物3a的动力学拆分现象。对于环状底物1a的非线性效应实验显示出明显的线性关系，说明非环状底物的立体控制的过渡态和环状底物的不同。

图5. 非线性效应和动力学实验

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了进一步说明对位羟基的作用，作者尝试了甲基保护的底物1a’，在最优条件下，产物的ee值只有39%，说明上述提出的para-Quinone Methide在立体控制中起到非常重要的作用（eq 2）。然而，当使用催化剂D时，2a’的ee值可以达到79%。类似地，甲基保护的非环状底物3a’在最优条件下只能得到28%的ee值；当使用催化剂E时，ee值可以提升到72%（eq 3）。在这些例子中，离子对中间体I’将会是手性控制的主因。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者开展了一系列的衍生化实验，进一步说明了该反应的应用性（图6）。环己酮2a可以转化为肟5。对位羟基可以用三氟甲磺酸酯保护（6a，6c），随后转化为烯烃7、硫醚8、频哪醇硼酸酯9和氢原子10。化合物10中的酮羰基也可发生系列转化，如生成烯酮11、烯烃12、烯醇三氟甲磺酸酯13、内烯烃14等。进一步地，10与对溴苯甲醛的羟醛缩合反应得到烯酮15。10中的环己酮单元与2-氨基苯甲醛缩合得到四氢吖啶16。值得一提的是，在所有转化中，产物的ee保持不变，而所得产物在通常情况下都是不易合成的。

(a) HONH₂·HCl, NaHCO₃, MeOH, reflux; (b) DMAP, Et₃N, Tf₂O, DCM, 0 ℃ ~ rt; (c) PdCl₂, PPh₃, Cs₂CO₃, vinyltrifluoroborate, THF/H₂O (9:1), 80 ℃; (d) Pd₂(dba)₃, Xantphos, DIPEA, thiophenol, dioxane, reflux; (e) Pd(dppf)Cl₂, KOAc, bis(pinacolato)diboron, dioxane, reflux; (f) Pd(OAc)₂, PPh₃, Et₃N, HCOOH, DMF, 65 ℃; (g) IBX, DMSO, 85 ℃; (h) MePPh₃Br, ^tBuOK, THF, 60 ℃; (i) KHMDS, Tf₂NPh, THF, ‒78 ℃~ rt; (j) Pd(OAc)₂, PPh₃, Et₃N, HCOOH, DMF, 65 ℃; (k) KOH, 4-bromobenzaldehyde, EtOH/H₂O (5:1), rt; (l)RuCl₂(PPh₃)₃, ^tBuOK, 2-aminobenzaldehyde, dioxane, 80 ℃.

图6 衍生化实验

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

综上所述，作者实现了催化的对映选择性的House-Meinwald重排反应，得到一系列含全碳四级立体中心的环酮和非环酮产物。该反应条件温和，产物对映选择性高，底物普适性好，催化剂用量低，在有机合成中具有进一步应用的潜力。

这一成果近期发表于J. Am. Chem. Soc.（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 13783-13787）。论文作者为：Dengke Ma, Chunbao Miao and Jianwei Sun。研究工作得到了香港研究资助委员会（16302617,16302318）和深圳市科技创新委员会（JCYJ20170818113708560）的支持。

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