【有机】JACS：密西西比州立大学崔歆课题组经钌催化的对映选择性C–H官能化实现了二氢吲哚衍生物的不对称合成

最近，新型手性C–H官能化的催化体系发展迅速，其中，导向的C-H键活化已成为一种常用的有效工具。除了基于C–H键氧化加成的途径外，高价金属（包括Pd(II)、Ru(II)、Rh(III)等）经金属化/脱质子化途径展现出新的反应性和选择性。近年来，余金权课题组先后利用单保护氨基酸（MPAA）和相关配体、双齿手性瞬态导向基（CTDG）和手性瞬态介质成功实现了Pd(II)催化的对映选择性C–H活化（Scheme 1A）。此外，Cramer组和Rovis组分别利用Cp*配体和工程酶实现了Rh(III)、Ir(III)、Co(III)催化的对映选择性转化。Ru(II)芳烃配合物因其廉价易得以及独特的反应性和选择性已成为高效的C–H活化催化剂。然而，Ru(II)催化的对映选择性C-H键活化仍未有报道（Scheme 1C）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

光学活性的吲哚类化合物是合成化学和药物化学中的重要骨架。然而，二氢吲哚的对映选择性合成仍未发展。近日，密西西比州立大学崔歆教授课题组报道了首例Ru催化的对映体选择性C–H活化/氢芳基化反应并将其应用于在麦角生物碱中三环骨架的合成。在简单易得的Ru(II)配合物和手性α-甲胺的协同催化下，反应以高达96%的ee值制备了多种手性4-甲酰吲哚啉（Scheme 2）。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b07251）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

起初，作者主要研究了在1,2-二氯乙烷中[Ru(p-cymene)Cl₂]₂和AgBF₄催化间氨基苯甲醛的氢芳基化反应（Table 1）。在70 ℃时，手性胺CA1能以35%的收率和17%的ee值得到二氢吲哚2aa（entry 1）。经过对手性胺、添加剂、Ru催化剂等一系列条件的筛选，作者最终确定反应的最佳条件为：以[Ru(p-cymene)Cl₂]₂和AgBF₄作催化剂，CA8作瞬态导向基，L-叔亮氨酸和KH₂PO₄作添加剂，底物1aa在PhCl/HFIP中60 ℃下反应，以88%的收率和 94%的ee值得到环化产物2aa。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

在最优反应条件下，作者考察了底物1的普适性（Table 2）。在苯甲醛的邻、间、对位连有甲氧基、氟原子、三氟甲基取代的底物都能顺利得到相应的吲哚啉2ba-2ja，收率为34%-86%，ee值为69%-94%。此外，氮上连有Ns保护基的底物也是耐受的，并以较高的的收率和ee值得到2ka。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者考察了连有不同内部烯烃单元的底物1的适用范围（Table 3）。不同位置上连有吸电子或给电子基的(E)-苯乙烯，都能以高达85%的收率和高于90%的ee值得到相应的二氢吲哚2ab-2an。此外，脂肪族烯基也能兼容这类反应条件，并高效地得到2ao-2ar。值得注意的是，(E)-1as和(Z)-1as会产生的相同产物，但前者的收率较高，而两者的ee值却相差不多。这表明内部烯烃的构型对于对映体控制不起决定性作用。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于机理实验和以往的报道，作者推测了一个可能的机理（Scheme 4）。起初，在酸性介质中瞬态的亚胺中间体II经可逆的Ru(II)催化的C–H活化，形成钌环III。除了协助金属化/去质子化步骤，大位阻的羧酸盐可能与中间体IV的阳离子部分形成离子对。基于假定的不对称诱导模型，烯烃单元更倾向于从手性碳上构象刚性的甲基的同一侧接近Ru中心，因此形成了2aa中R构型的手性中心，这与其单晶结构一致。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了理解上述不对称诱导，作者将手性亚胺5转化为钌环6，以此作为关键中间体III的简化模型（Scheme 5）。6b的单晶结构证实手性胺部分的α-氢确实面向上面的芳烃。且从手性碳到芳烃平面的垂直距离为3.143 Å，而从手性碳到α-甲基氢中心的距离是2.065 Å。这表明甲基也可能在空间上限制C–N键的旋转自由度。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

总之，作者首次开发了Ru催化的对映体C–H活化/氢芳基化反应。α-甲基手性胺的协同作用使得该对映体选择性的C-H活化可以高效地应用于二氢吲哚衍生物的合成。市售且廉价的Ru(II)络合物和手性胺也使得该新体系具有良好的实用性。

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