【有机】JACS：Ni催化的还原氰基化反应

Ni催化的还原偶联反应是构筑C-C键的有力工具，采用这种方法可将两个亲电试剂偶联在一起。有机卤代物与烯烃、CO₂及羰基化合物的偶联反应相比于传统格氏试剂类型的偶联，具有反应步骤少、选择性高的优势。因此，发展新型的偶联试剂对于推动反应发展具有重要意义。

苯腈结构广泛存在于药物中，直接通过芳基卤代物及亲电性氰基试剂来制备此类化合物无疑是一种方便的方法，这个过程相当于传统的多步亲电氰基化反应的催化版本。芳基镍对氰基化合物的加成反应之前曾有报道，但产物一般为酮类化合物，通过相似过程产生苯腈产物却没有被报道过。最近，加拿大多伦多大学的Sophie A. L. Rousseaux课题组首次利用还原偶联反应经一步过程合成苯腈产物，反应采用2-甲基-2-苯基丙二腈（MPMN）这一无毒试剂为氰源，无需氰基负离子参与，反应安全。反应主要经Ni(Ⅰ)-芳基中间体对氰基的迁移插入、β-碳消除过程进行。值得一提的是，NaBr作为添加剂可增加反应活性。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者采用3-溴苯甲醚（1a）为模板底物进行条件优化（Table 1）。通过对配体、还原剂、氰基化试剂等反应条件的优化，作者确定了反应的最优反应条件为：Ni(bpy)^.H₂O为金属盐，锌粉为还原剂、DMA为溶剂、MPMN为氰源，底物于80 ℃中反应16 h，最终以90%的收率得到目标产物。值得注意的是，芳基碘化物只能以53%的收率得到产物。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

确定了最优的反应条件后，作者对反应的普适性进行了考察（Table 2）。其中，电性效应及位阻效应对于反应没有影响。邻位取代底物也能得到相应产物，富电性及缺电性底物均能参与到反应中。许多官能团也能兼容反应条件，包括烯烃、卤素、OTs、缩醛、醇、酯基及酰胺。随后，作者对杂环芳基溴底物进行了考察，吲哚、咔唑、二苯并呋喃、吡咯、喹啉、吡啶等杂环均不会影响反应的进行。最后，作者对具有活性的分子进行后期氰基化反应，均能以中等收率得到目标产物。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者通过氧化加成中间体进行了后期机理研究，并提出了反应的催化循环（Scheme 2）：首先Ni(0)对芳基溴进行氧化加成，生成二价镍中间体6，其随后被锌粉还原为一价Ni-芳基中间体7；紧接着7对MPMN进行迁移插入过程产生8，其经β-碳消除过程产生最终产物及9；然后9与溴化锌进行配体交换，产生Ni(Ⅰ)-Br中间体10，最后10在锌粉作用下再生Ni(0)催化剂。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

由于NaBr对于反应具有促进作用，作者随后采用NaBr作为添加剂，实现了芳基氯及芳基OTs、芳基OMs、芳基OTf等底物的氰基化反应（Table 4），并猜测NaBr可能促进了氧化加成步骤。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

小结：Sophie A. L. Rousseaux课题组发展了芳基卤代物及芳基拟卤代物的还原氰基化反应，合成了一系列氰基化合物。反应采用无毒的MPMN为氰源，经Ni(Ⅰ)-芳基中间体对氰基的迁移插入、β-碳消除过程进行。作者发现NaBr可能促进反应的氧化加成步骤从而提高反应的催化活性。

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