【人物与科研】昆明植物所肖国志课题组：正交一锅糖苷化反应策略模块化合成番石榴19糖

导语

当前，全世界糖尿病患者高达4.15亿，估计到2040年将增加10%，糖尿病已成为人类公共健康的巨大挑战。目前，糖尿病药物有毒性大等副作用问题，所以，开发新的毒性小的糖尿病药物仍然非常重要。近日，昆明植物所肖国志课题组采用正交一锅糖苷化反应策略模块化合成具有强抗糖尿病作用的番石榴多糖的十九糖重复单元和子结构，从而可以深入研究其生物活性，为将来开发治疗糖尿病药物打下坚实基础，相关成果在线发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202000992）。

肖国志研究员及肖国志课题组简介

肖国志，中国科学院昆明植物研究所研究员。2008年本科毕业于中山大学，2013年博士毕业于上海有机所，师从国际著名糖化学家俞飚研究员。2013-2015年，在德国马普胶体与界面研究所国际顶尖糖化学家Prof. Peter H. Seeberger课题组从事博士后研究。2015-2017年，在美国威斯康辛大学麦迪逊分校药学院药化中心主任Prof. Weiping Tang课题组从事博士后研究。2017年底受聘于中国科学院昆明植物研究所。肖国志研究员入选中国科学院“百人计划”（2018）。肖国志课题组主要从事糖化学合成研究。

前沿科研成果

正交一锅糖苷化反应策略—模块化合成具有抗糖尿病作用番石榴多糖中的19糖单元

昆明植物所肖国志课题组主要从以下两方面开展工作：（1）发展糖化学合成的新方法和新策略；（2）对具有重要生物活性的糖类天然产物进行化学合成和生物活性研究。2019年该课题组报道了基于糖基邻炔基苯甲酸酯（俞氏糖苷化反应）的正交一锅糖苷化反应策略（Org. Lett. 2019, 21, 2335）。今年初，该课题组发展了一种新颖的糖苷化反应，可以实现对糖苷和核苷的高效合成（Nat. Commun. 2020, 11, 405）。

图1.课题组发展的糖化学合成新方法和新策略

（来源：Org. Lett.和Nat. Commun.）

近日，肖国志课题组报道了采用之前发展的正交一锅糖苷化反应策略实现了具有强抗糖尿病番石榴多糖的19糖重复单元和子结构的高效合成（图2）。

图2：番石榴多糖的19糖重复单元1和子结构2-4

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者首先高效合成了所需要的各种不同保护基保护的阿拉伯呋喃糖片段9-10和16-19。从易得的二醇原酸酯20出发，所需的单糖片段经3到8步保护基操作即可顺利地大量制备（图3）。

图3：阿拉伯呋喃糖片段9-10和16-19的合成

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者开始右部分七糖片段5和七糖子结构3的合成。（图4）在-40 ^oC，TMSOTf催化下,阿拉伯呋喃糖PTFAI给体17与ABz双官能团受体18的O-3’位发生糖苷化反应生成相应的二糖中间体，然后与单糖受体19发生俞氏糖苷化反应以50%收率两步一锅生成三糖片段21。脱去三糖片段21上的TIPS保护基得到三糖片段14。在Codee课题组发展的糖苷化反应条件下，葡萄糖PTFAI给体15高立体选择性接到三糖片段14的O-5’位上，随后脱去Lev保护基，得到四糖片段22。重复Codee课题组发展的糖苷化反应程序，脱去Azmb保护基得到五糖片段8。PTFAI给体9和ABz 10在TMSOTf促进下生成二糖中间体，随后与五糖片段8的O-2’位发生俞氏糖苷化反应生成C-2，C-3和C-5高度分支的七糖片段23。值得一提的是，糖苷化反应顺序（首先O-3’位，其次O-5’位，最后O-2’位）对成功得到高度分支的七糖片段23至关重要。如果改变糖苷化反应顺序，高度分支的七糖片段23很难高效合成。脱去七糖片段23上TIPS保护基得到七糖片段5。进一步脱去Bz,Cbz和Bn保护基则得到七糖子结构3。

图4：七糖片段23和七糖子结构3的合成

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者进行阿拉伯呋喃糖六糖片段6-7，六糖子结构4和十二糖子结构2的合成。（图5）PTFAI给体9和单糖受体16在TMSOTf催化下生成二糖24。此二糖24可以转化为Araf₂ PTFAI给体11，Araf₂ ABz 12和Araf₂受体13。Araf₂ PTFAI11和Araf₂ ABz 12在TMSOTf催化下生成Araf₄四糖中间体，进一步与Araf₂受体13发生俞氏糖苷化反应两步一锅以66%收率生成Araf₆六糖25。此六糖25可以转化为Araf₆ PTFAI给体6和Araf₆ ABz 7。Araf₆六糖25的还原段异头位装上戊胺基官能团，并脱去TIPS,Bz,Cbz和Bn保护基则得到Araf₆六糖子结构4。Araf₆ PTFAI给体6和Araf₆ ABz 7在TMSOTf催化下发生糖苷化反应生成Araf₁₂十二糖中间体，进一步与含戊胺基官能团的伯醇发生俞氏糖苷化反应，两步一锅以76%收率生成Araf₁₂十二糖26。脱去Araf₁₂十二糖26上的TIPS,Bz,Cbz和Bn保护基则得到Araf₁₂十二糖子结构2。

图5：七糖片段23和七糖子结构3的合成

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者进行目标分子19糖（1）的合成。Araf₆ PTFAI给体6和Araf₆ ABz 7在TMSOTf催化下发生糖苷化反应生成Araf₁₂十二糖中间体，进一步与高度分支的七糖片段5发生俞氏糖苷化反应生成19糖（图6）。脱去19糖上的TIPS保护基帮助分离纯化以三步57%收率得到19糖27。脱去19糖27上所有Bz保护基，最后氢化脱去23个Bn保护基和1个Cbz保护基成功得到19糖（1）。值得一提的是，基于俞氏糖苷化反应正交一锅法生成19糖（1）和子结构2-4的过程，避免了基于硫苷的正交一锅法策略存在的苷元转移、离去基团高亲电性和硫醇味道大的三个主要问题。

图6：正交一锅法合成目标分子十九糖1

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

图7展示了19糖（1）和子结构2-4的氢谱，特别是它们糖环上的异头位的化学位移。作者通过它们的核磁谱图和高分辨质谱确定了19糖（1）和子结构2-4的正确性。作者将对19糖（1）和子结构2-4进行深入的生物活性研究。

总结：肖国志课题组采用正交一锅糖苷化反应策略首次模块化合成具有强抗糖尿病活性的番石榴多糖的19糖1和子结构2-4。合成具有以下特点：（1）采用一系列基于俞氏糖苷化反应的正交一锅糖苷化反应策略高效合成寡糖片段；（2）成功高效地组装具有C-2,C-3和C-5高度分支的阿拉伯呋喃糖单元（首先O-3’位，其次O-5’位，最后O-2’位）；（3）通过试剂调控实现高立体选择性的构建1，2-顺式的葡萄糖糖苷键；（4）以[6+6+7]汇聚式的正交一锅糖苷化反应完成目标分子的安装。此工作表明基于俞氏糖苷化反应的正交一锅糖苷化反应策略可以实现对长的、高度分支的和复杂的糖类天然产物的高效合成。

图7：19糖1和子结构2-4氢谱

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

博士研究生张云琴，本科生陈子汐和本科生黄盈盈为该文的第一作者，通讯作者为肖国志研究员和王秀芳博士（昆明学院）。该工作得到中国科学院“百人计划”，中国科学院昆明植物研究所启动基金，国家自然科学基金委和云南省高校科技创新团队支持计划资助。热烈欢迎有志于糖科学研究的本科生，硕士博士研究生和博士后加盟该课题组！

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