【有机】利用硫酰氯实现钯催化的Suzuki–Miyaura偶联：S(VI)参与的三组分磺酰胺合成反应

Suzuki–Miyaura偶联是一类高效构建C-C键的偶联反应，目前应用在众多领域中。在过去几十年中，除去广泛使用的芳基卤或芳基酯底物外，一些其它类型底物（如酰氯、酸酐、重氮盐、磺酰氯、胺甲酰氯等）的偶联也得到了广泛的探索。然而，使用胺磺酰氯化物作为偶联部分实现磺酰胺的合成却未有报道。这类反应具有一定的挑战性，主要是由于磺酰基的强吸电子性使得其倾向于脱磺酰基从而形成三级胺。

近些年，含磺酰基化合物的合成引起了有机化学家的兴趣。一系列含硫化合物，如DABSO、焦亚硫酸盐等可以作为SO₂类似物实现磺酰化过程。然而这些反应的应用受限于原子经济性以及反应物的独特性质（Scheme 1a）。为了发展出简单高效的方法，在不需要预先合成磺酰氯的情况下实现芳基磺酰胺的三组分合成，许多有机化学家进行了多种尝试。使用芳基硼酸代替芳基卤可以作为一条可供选择的路径（Scheme 1b）。然而由于硼酸与卤素的电性相反，因此反应中通常需要加入额外的添加剂，这限制了反应的应用。

最近，复旦大学和台州学院的吴劼教授课题组报道了利用硫酰氯作为SO₂基团的来源，通过钯催化的三组分反应合成磺酰胺。其利用原位生成的胺磺酰氯化物与硼酸发生Suzuki–Miyaura偶联，以较高的产率和较好的选择性实现多种磺酰胺类化合物的合成（Scheme 1c）。相关成果发表在Chem. Sci.（2021，DOI: 10.1039/d1sc01351c）上。

（图片来源：Chem. Sci.）

与传统的反应路径不同，此反应中胺组分从亲核性试剂转变为亲电性试剂，从而反转了整个反应过程。而从胺开始的两步合成可以绕过目前S-N键形成中存在的还原消除困难的问题。相反，C-S键的形成可能是成功的关键（Scheme 2）。作者认为在此反应中碱的作用很大，其可以除去反应中生成的酸。而配体也会起到至关重要的作用，从而改进Pd(0)与胺磺酰氯的氧化加成过程，促进磺酰胺类产物的生成。

（图片来源：Chem. Sci.）

作者首先选择商业可得的胺磺酰氯化物中间体A（其可以通过吗啡啉与硫酰氯反应制备出来）来展开研究。结果表明当使用传统的膦配体时，胺磺酰氯化物中间体A与萘硼酸2a反应主要生成脱磺酰基副产物3a’，而目标磺酰胺类化合物3a的产率很低（Table 1, entries 1 and 2）。由于富电子的膦配体有助于Pd(0)与亲电试剂的氧化加成，而大位阻的膦配体有助于还原消除过程，因此当富电子、大位阻的三(2,6-二甲氧基苯)膦作为配体时，目标产物3a的产率有显著增加( Table 1, entry 3）。当使用混合溶剂THF和MeCN作为反应溶剂时，反应效果更好（Table 1, entry 4）。

（图片来源：Chem. Sci.）

在得到了初步结果后，作者对在反应过程中原位生成的胺磺酰氯化物中间体A进行了探索（Table 2）。经过一系列仔细的筛选，作者发现当使用PdCl₂(PhCN)₂为催化剂，Na₂HPO₄作碱的时候，目标产物3a可以以80%的产率得到，并且可以最大程度抑制脱磺酰基副产物3a’的生成。

（图片来源：Chem. Sci.）

在优化出反应最优条件后，作者对一系列二级胺以及芳基硼酸的底物适应性进行探索（Scheme 3）。对于芳基硼酸，不论是邻、间、对位取代的芳基硼酸都在反应中展现出较好的反应活性。而当连接有吸电子取代基时，由于钯中间体的缺电子性使得脱磺酰基的副产物增多。芳基硼酸上连有一些敏感基团（如Boc、酚、硫化物、卤素以及烯基等）都可以兼容此反应过程。此外，众多杂环基团（如吲哚、吲唑、吡啶等）均可兼容此反应。

随后，作者对胺的底物范围进行探索（Scheme 3）。实验表明，大多数的胺都可以实现此转化。一些敏感基团（如乙酰基、Boc、Cbz、环丙羰基等）均不干扰反应过程。然而，一级胺和苯胺不能够实现此转化。作者推测当使用一级胺参与反应时，可能是由于胺磺酰氯化物与钯催化剂发生氧化加成后生成的Pd–SO₂–NHR中间体会发生β-H消除过程，从而抑制了目标反应过程。

（图片来源：Chem. Sci.）

为了证实此方法的实用性，作者进行了克级实验（Scheme 4）。当反应放大量至4.0 mmol规模，并降低催化剂用量为1 mol%时，对产率没有特别大的影响。此外，当使用一些具有生物活性分子衍生出的芳基硼酸作为底物时，均可以得到相应的产物，证明了此方法在合成应用上的潜力。

（图片来源：Chem. Sci.）

总结：吴劼教授课题组实现了钯催化的硫酰氯、二级胺以及芳基硼酸的三组分Suzuki–Miyaura偶联反应。硫酰氯首次作为SO₂源来实现磺酰胺的合成。尽管此反应不能兼容一级胺以及苯胺类底物，但是反应展现出较好的官能团兼容性以及选择性。重要的是，该反应克服了脱磺酰基过程，从而得到磺酰胺类目标产物。当具有生物活性的衍生物作为底物时，仍可以以较好的产率得到目标产物，从而证明了此反应在有机化学以及药物化学中的合成潜力。   

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