【有机】Angew：多烯醇偶氮鎓中间体的不对称反应构建手性丙二烯

丙二烯广泛存在于天然产物和具有生物活性的化合物中，同时，它们还可作为手性配体和有机催化剂用于不对称合成中（Figure 1a）。因此，化学家们开发了许多过渡金属催化或有机催化用于合成手性丙二烯的方法。其中，以多烯醇和炔烯醇为中间体合成手性丙二烯的反应受到广泛关注。多烯醇偶氮鎓（azolium cumulenolates）中间体具有多个反应位点，原则上是有多种反应模式且可以转化为多种功能性分子的。但到目前为止只有两例关于多烯醇偶氮鎓中间体的不对称反应的报道，主要是因为NHC-多烯醇偶氮鎓中间体α位的空间位阻较小，较难控制产物的E/Z构型。先前，Sun和Wang报道了NHC催化炔醛类衍生物生成多烯醇偶氮鎓中间体的方法（Figure 1b）。受此启发，研究人员猜想大位阻且高亲电活性的活化酮是否可用于提高多烯醇偶氮鎓中间体参与反应的对映选择性。

近日，深圳大学的高原教授、贵州中医药大学的柴慧芳教授以及贵州大学和新加坡南洋理工大学的池永贵（Robin Yonggui Chi）教授合作，成功开发了NHC催化靛红与多烯醇偶氮鎓中间体的高对映选择性加成反应（Figure 1c）。该反应的反应机理如下：首先，NHC催化剂与炔醛衍生物1反应生成多烯醇偶氮鎓中间体I，紧接着I的α-碳再与靛红2发生不对称加成反应生成手性丙二烯产物3，同时NHC催化剂再生。有趣的是，通过引入额外的碱，手性丙二烯可转化为螺环吲哚化合物4。相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202102177）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者以炔醛1a与靛红2a为模板底物，通过对NHC催化剂、碱以及溶剂等条件进行筛选，确定最优条件为（Table 1）：以20 mol% NHC催化剂E为催化剂，0.5 equiv K₃PO₄为碱，CH₃OH为溶剂，底物在0 ℃条件下反应16 h，能以91%的收率和96%的对映选择性得到手性联烯产物3a。若在上述反应条件结束后再加入2.0 equiv K₃PO₄并在60 ℃下反应0.5 h，则能以73%的收率和96%的对映选择性得到螺环吲哚产物4a。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最优反应条件下，作者考察了各种炔醛衍生物1和靛红2对反应的影响（Scheme 1）。各种吸电子和给电子取代的靛红以及N-未保护的靛红均能较好地适应反应条件，并以良好的收率和优秀的对映选择性得到相应的联烯产物。但六元环炔与非环状炔烃衍生物只能以中等至良好的对映选择性得到相应产物。值的高兴的是，当将催化剂E换成F时，各种环状（6-15元环）、O-杂环、S-杂环、N-杂环炔醛以及各种长度烷基取代的炔醛都能较好地适应反应条件，并以优秀的收率和对映选择性得到相应产物。同时，不对称的炔烃也能以优秀的收率、对映选择性和中等的非对映选择性得到手性丙二烯产物。产物3ac的绝对构型通过X-单晶衍射确定。另外，各种取代的靛红、N-未保护的靛红以及六元、七元环状炔醛均可以良好至优秀的收率和优秀的对映选择性得到一系列螺环吲哚产物。产物4f的绝对构型通过X-单晶衍射确定（Scheme 2）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

螺环吲哚骨架是天然产物和生物活性化合物的重要骨架（Scheme 3a）。同时，反应得到的联烯产物3a可以有效地转化为螺环吲哚骨架（Scheme 3b）。在NBS或NIS条件下，3a可发生环化反应生成螺环吲哚二氢呋喃骨架（5a和5b）。3a和PhSeCl反应可转化为苯基硒烯基取代的螺环吲哚二氢呋喃5c。同时，在Pd催化作用下，3a可发生环化/烯丙基化反应转化为烯丙基取代的螺环吲哚二氢呋喃5d。另外，3a可与2-萘硫醇发生迈克尔加成反应生成化合物5e。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步了解实验的机理，作者进行了一系列对照实验（Scheme 4）。标准反应条件下，联烯化合物6未能反应（Scheme 4a）。这个结果排除了该反应是Morita-Baylis-Hillman反应的可能性。此外，γ-单取代炔醛7进行反应只能得到副产物8（Scheme 4b），这表明反应过程中存在联烯酸酯中间体。标准条件下不加催化剂，丙二烯3a也可转换为相应的螺环吲哚结构4a，这表明碱能促进该环化步骤（Scheme 4c）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小结：作者成功报道了NHC催化炔醛与靛红的不对称反应，以良好至优秀的收率和对映选择性得到手性联烯产物和手性螺环吲哚化合物。同时，得到的手性联烯可进一步转化为含各种功能性基团的手性螺环吲哚化合物。

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