【有机】Tobias Ritter组Angew：α-胺烷基自由基介导芳基硫鎓盐的后期杂芳基化修饰

芳基硫鎓盐是一类多功能的有机合成砌块，其能参与多种转化，如Pd催化的交叉偶联反应、光氧化还原反应以及移位取代等。同时，其具有的易获得性、较高的稳定性以及较高的氧化还原电势使其也成为优秀的自由基前体。已有的从芳基硫鎓盐生成芳基自由基的方法往往需要光催化剂。最近，在光氧化还原催化中使用原位生成的α-氨基烷基自由基作为引发剂以通过芳基卤化物的卤原子攫取生成芳基自由基的研究取得了长足发展。然而，以α-氨基烷基自由基作为强还原剂进行分子间电子转移活化底物的报道甚少。近日，德国马克斯-普朗克研究所的Tobias Ritter教授发展了一种α-氨基烷基自由基作为强单电子还原剂活化芳基硫鎓盐的方法，以实现芳基硫鎓盐的后期杂芳基化。该反应无需催化剂，光照或惰性条件即可进行。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202103085）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

芳环的C-H芳基化反应可以追溯到上世纪20年代的芳基重氮盐的芳基化反应。尽管芳基重氮盐可以很方便地生成联芳烃类化合物，但重氮盐通常不稳定，且其制备往往需要繁琐的步骤。最近，已有通过甲硅烷基，苯乙烯基或α-氨基烷基自由基活化芳基卤素原子以生成芳基自由基的报道，但这些方法均不适合后期官能化。金属催化的交叉偶联反应是形成联芳基结构的可靠方法，但偶联子往往需要预官能团化。芳基硫鎓盐的反应活性比芳基卤化物高，且可在多种条件下被活化（Scheme 1A）。同时，其热稳定性更高，并且其可通过C-H官能团化一步生成。使用光氧化还原催化剂，可以由硫鎓盐生成芳基自由基以进行多种交叉偶联反应。值得注意的是，目前尚未有以α-氨基烷基自由基来活化硫鎓盐的报道，结合芳基硫鎓盐反应的高区域选择性，其新活化方式的开发十分有意义。在利用硫鎓盐的独特反应性作为类迈克尔受体开发通用的移位取代反应的过程中，作者认为亲核的自由基可以进攻缺电子的硫鎓盐。因此，他们通过用α-氨基烷基自由基活化而探索了烷基卤代物作为烷基自由基的前体。然而，作者发现硫鎓盐的C-S键被活化。因此，基于上述观察，作者设想使用α-氨基烷基自由基产生芳基自由基并实现芳基硫鎓盐的杂芳基化反应。该反应无需光照和催化剂，在设想的条件下，水杨素五乙酸酯1的咪唑化反应能以54%的收率得到目标产物，初步证明该反应具有修饰复杂底物的能力（Scheme 1B）。

通过对反应条件进行优化，作者发现在DMSO/水的混合溶剂中，以三丁基胺为自由基前体，以Na₂S₂O₈为氧化剂是最优条件。对照实验表明，Na₂S₂O₈和三丁基胺对反应是必须的。同时，芳基自由基是良好的氢受体，而胺是好的氢供体，但反应中过量的胺并没有导致氢化产物生成，这是由于三丁基胺与DMSO/水混合物不互溶。这一两相反应条件可以在氧化剂和还原剂同时存在的情况下进行反应。该反应操作简单，使用惰性条件，且适用于各种自由基受体（Table 1）。衍生自电中性芳基、缺电子芳基和富电子芳基的硫鎓盐均适用于该反应。此外，尽管该反应以过硫酸盐作为氧化剂，但对氧化剂不稳定的底物在该条件下是耐受的，这可能是因为反应体系内过量胺可以稳定反应体系，因此利用该条件可以制备对氧化条件敏感的N-甲基吡咯衍生物。该反应同样可用于复杂分子的后期修饰，作者对一系列药物分子和天然产物进行了衍生化得到了芳基化的活性分子。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者设想的反应机理如下（Scheme 2）。胺通过单电子氧化产生胺自由基阳离子，去质子化后产生α-氨基烷基自由基，其为强还原剂，能够与硫鎓盐进行单电子转移使硫鎓盐快速离解成噻吩基和芳基自由基。最后芳基自由基经自由基加成、过硫酸盐氧化、去质子生成目标产物。此外，文献报道甲硅烷基自由基会攫取芳基卤素原子以及含硫官能团生成自由基，但甲硅烷基自由基无法与芳基硫鎓盐反应。此外，与光氧化还原芳基化类似，该反应会因弱氧化剂如硝基苯淬灭，表明该反应是通过单电子途径进行的。但该反应不需要光也可进行。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了证明该方法的实用性，作者进行了化合物27的规模化制备（Scheme 3），并得到5.41 g产物。当以杂芳烃作助溶剂时，转化率最高。该方案适用于简单杂环的后期官能化反应。在使用低至20当量杂芳烃时即可以优秀收率生成产物。值得注意的是，该反应具有高化学选择性，芳基溴在此条件下是稳定的，为产物的进一步转化提供了便利。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

除芳基化外，α-氨基烷基自由基活化芳基硫鎓盐还可用于其他转化，例如硼化、碘化和烯丙基化（Scheme 4）。在这些转化中，商业可得的底物均可直接发生反应而无需预先转化为金属试剂。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：德国马克思-普朗克研究所的Tobias Ritter教授发展了以α-氨基烷基自由基活化芳基硫鎓盐的方法，开发了芳基硫鎓盐的芳基化反应，该反应条件温和，可用作复杂分子的后期修饰。此外，该反应也可用作其他化学转化，如硼化、碘化、烯丙基化，彰显了反应的便利性和灵活性，为新型自由基反应的开发以及生物活性分子的后期修饰提供了指导。

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