【有机】JACS：光催化的铜(II)介导的多取代烯烃与多种亲核试剂的氧化杂官能化反应

烯烃的氧化官能化是快速合成饱和杂环化合物的有效方法，已广泛应用于许多重要天然产物、药物和农药的制备。目前，最常用的策略是钯(II)催化的环化反应，它可以通过两种不同的机理途径进行：（1）涉及烯烃与钯-杂原子键迁移插入的顺式亲核钯化；（2）涉及杂原子亲核试剂进攻钯(II)-配位烯烃的反式亲核钯化（Scheme 1，上）。然而，这类反应仍存在一些明显的局限性。如配位较弱的多取代烯烃耐受性不好，不同的杂原子亲核试剂的普适性不好，需要重新优化反应条件。因此，发展含有各种杂原子亲核试剂的大位阻烯烃的氧化官能化的通用方法仍然充满挑战。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

廉价的铜盐是光氧化还原反应中理想的末端氧化剂。前期，Tehshik P. Yoon课题组利用光催化和铜氧化剂的组合实现了苄基C-H键的烷氧基化和富电子烯烃的氧化胺化反应（Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 197；Org. Lett. 2018, 20, 7345）。在这两种情况下，都是光生成的有机自由基经氧化后被杂原子亲核取代。然而，为了实现氧化性杂官能化，自由基机理将必须通过另一种氧化消除方法来终止。而Glorius课题组的最新研究表明铜盐可以介导光化学脱羧产生的自由基的氧化消除途径（ACS Catal. 2018, 8,1715−1719）。受此启发，近日，美国威斯康星大学麦迪逊分校的Tehshik P. Yoon教授课题组发展了光催化的铜(II)介导的多取代烯烃与多种亲核试剂的氧化杂官能化反应（Scheme 1，下）。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c02747）。

在N-苯基吖啶四氟硼酸盐（MesAcrPh⁺）、三氟乙酸存在下，作者对光催化三取代烯烃1的氧化环化反应条件进行研究（Table 1,entries 1-6）。多种二价铜氧化剂都能如期促进反应发生，其中Cu(EH)₂效果最好，反应以87%的收率得到所需产物4。这可能是因为大位阻的羧酸盐配体在铜介导的氧化消除过程中提高了烯烃形成的区域选择性。控制实验表明光敏剂和铜盐是反应成功的关键（entries 10-11）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接着，在最优反应条件下，作者考察了底物的适用范围（Table 2，上）。富电子和缺电子的芳基磺酰胺可以顺利反应（4-8），邻位的空间位阻对底物活性几乎没有影响。烷基磺酰胺，包括有位阻的叔丁基磺酰胺也是良好的偶联试剂，产物10-12收率良好。此外，连有脲、醇和羧酸的烯烃也能以较高的收率获得环化产物13-15。这为多种杂环骨架的合成提供了有效途径。将烯烃的连接基团替换为有用的官能团，如酯、醇、硅醚、缩醛和胺等都是可行的，反应以中等至良好的收率得到产物（16-19、22-27，Table 2，中）。此外，该策略也可以容易地获得六元环21。

三取代烯烃是该反应的良好底物，并且在初始的键形成中具有单一的反马氏选择性（Table 2，下）。环化以endo方式进行，并以56%-93%的收率得到相应的产物28-30。重要的是，与钯(II)催化的氧化胺化方法相比，该反应不会出现烯烃的异构化。最具挑战性的底物四取代烯烃也能顺利反应，不同的杂原子亲核试剂的对环化效率的影响很小，连有磺胺、羧酸和醇的底物都能以良好到极好的收率得到杂环产物31-33。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，基于循环伏安实验结果，作者提出了一个新的反应机制。MesAcrPh⁺经光激发形成了高氧化的激发态MesAcrPh^+*，它与烯烃1经快速的还原猝灭得到自由基阳离子2和MesAcrPh^•。自由基阳离子2是有效的亲电试剂，它与侧链上的氮杂原子经亲核捕获生成碳中心自由基3。合适的铜(II)氧化剂与自由基3发生氧化加成得到有机铜(III)中间体，接着进行关键的消除步骤得到4。最后，反应过程中生成的铜盐(I)氧化MesAcrPh^•，关闭光氧化还原催化循环并再生出基态的MesAcrPh⁺。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：作者利用光催化剂和铜氧化剂结合的催化体系实现了多取代烯烃与多种亲核试剂的氧化环化反应。该方法不仅进一步补充了现有的过渡金属催化的氧化杂官能化方法，还证明了铜盐是光氧化还原策略中理想的末端氧化剂。

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