【有机】ACS catal.：钯催化四取代偕二氟烯烃的无碱Suzuki-Miyaura交叉偶联

C-F键活化是目前有机氟化学研究的热门领域之一，通过过渡金属催化是目前实现多氟烯烃C-F键选择性官能团化的主要策略。但如何对四取代双氟烯烃实现高选择性的单C-F 键官能团化仍是研究难点之一。钯催化的Suzuki-Miyaura偶联反应是有机化学史上最强大的反应之一。自1979起，越来越多亲电试剂（卤化物和三氟甲磺酸化合物）被应用于Suzuki-Miyaura偶联反应中，但过渡金属催化C-F键活化以实现氟烯烃化合物的Suzuki-Miyaura交叉偶联却鲜有报道（Figure 1A）。Ogoshi课题组于2013年首次报道了Pd(0)催化四氟乙烯与芳基硼酸酯的偶联反应（Figure 1B）。2016年，Toste课题组报道了Pd(II)催化二氟苯乙烯与芳基硼酸的立体选择性偶联反应（Figure 1C）。此外，对二氟烯烃化合物中的单C-F键进行选择性官能团化是获得单氟烯烃衍生物的策略之一，而单氟烯烃衍生物可作为酰胺键和烯醇类似物的生物电子等排体应用于药物设计中（Figure 1D）。于是，作者提出设想：能否利用Pd(0/II)催化循环实现单C-F键的立体选择性取代，从而得到四取代单氟烯烃衍生物（Figure 1E）。

近日，香港中文大学徐哲（Gavin Chit Tsui）教授和美国匹兹堡大学刘鹏（Peng Liu）教授合作报道了立体选择性的钯催化四取代偕二氟烯烃的无碱Suzuki-Miyaura交叉偶联反应。相关成果发表在ACS catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.0c05141）。

（图片来源：ACS catal.）

作者以四取代偕二氟烯烃（1a）和苯硼酸（2a）作为反应底物，对反应条件进行了筛选（Table 1）。首先，作者发现以Pd(PPh₃)₄为催化剂时，在0.1 M 甲苯和80 ℃条件下，反应能以91%的NMR产率得到单一构型产物(E)-3a。接着，作者在相同反应条件下，用硼氧烷、硼酸酯和三氟硼酸盐替换化合物2a，或降低化合物2a的当量，发现反应产率均有所降低。最后，作者对催化剂进行了筛选，发现当不加催化剂或者替换成其他Pd(0)催化剂时，均没有观察到偶联产物的生成。然而，在Pd(OAc)₂和PPh₃配体的条件下，反应能以81%的NMR产率得到(E)-3a。经过筛选，作者确定了催化剂为Pd(PPh₃)₄（10 mol％）、溶剂为0.1 M甲苯和反应温度为80 ℃的反应条件。

（图片来源：ACS catal.）

在最优反应条件下，作者考察了底物的官能团兼容性（Table 2）。首先，作者研究了四取代偕二氟烯烃（1）与不同取代基取代苯基硼酸底物的反应情况。结果显示，甲基、甲氧基和三氟甲基取代的苯基硼酸底物均可与1a发生反应，以良好的产率得到偶联产物（51%-87%, 3a-f）。接着，作者保持苯基硼酸底物（2）不动，对二氟烯烃底物的R¹取代基进行了研究。作者发现，各种大位阻基团、吸电子基和给电子基取代的芳基底物均可与2发生偶联反应，以较高的产率得到相应的偶联产物（3h-3q）。此外，该反应还能耐受多取代芳基、萘基和联苯底物（3r-3u），能以77%-91%的分离产率得到目标产物。

（图片来源：ACS catal.）

随后，作者考察了X和Y取代基对反应产率的影响（Table 3）。结果表明，Y为甲氧基、三氟甲基、邻位甲基、氟、氯和甲酰基等取代基时，反应能以较高的产率得到偶联产物（5a-5g, 5i-5m），但Y为溴时，反应产率仅为36%（5h）。此外，Y为并环或五元杂环时，反应也能以66%-94%的分离产率得到目标产物（5n-5r）。紧接着，作者考察了电子效应对反应的影响。发现缺电子和吸电子取代基对反应产率的影响并不明显（5s-5t）。同时，该反应也适用于乙烯基硼酸底物（5v）和二硼酸底物（5u），但对于脂肪族环己基硼酸底物，作者没有观察到偶联产物的生成。

（图片来源：ACS catal.）

作者随后对反应机理进行了探究（Scheme 1）。首先，在无Pd条件下，二氟烯烃底物（4a或1a）与格氏试剂反应，得到E型和Z型产物的混合物，说明产物立体选择性的产生并不是由于底物内在的电子效应或位阻导致的（Scheme 1a）。接着，作者尝试已报道的催化条件，但并没有观察到目标产物的生成，说明了反应的独特性（Scheme 1b）。然后，为进一步研究反应条件的兼容性，作者用苯基三乙氧基硅烷底物和三丁基苯基锡底物分别与4a或1a反应，发现在Pd(PPh₃)₄催化下均能以较高产率得到偶联产物（Scheme 1c）。最后，作者在NaI存在下，利用1a与Pd(PPh₃)₄反应，分离得到了稳定的单氟乙烯基碘化钯(II)中间体Int-1。此外，Pd配合物Int-1与苯硼酸反应，能以77%的NMR产率得到产物(E)-5a，表明Int-1是催化循环中的关键中间体（Scheme 3d）。

（图片来源：ACS catal.）

接着，作者利用DFT计算对选择性C-F活化进行了研究（Figure 2）。作者发现C-F键通过三中心环状氧化加成过渡态TS-1与酯基呈顺式结构，而通过类似的环状氧化加成过渡态TS-2，C-F键则与酯基呈反式，并且羰基氧原子与Pd中心存在金属螯合作用（Figure 2B），但其能量壁垒却非常高，并不利于C-F键的活化（Figure2A，黑色部分）。出乎意料的是，作者还发现了更有利于C-F键活化的路径，其主要涉及到五元氧杂环钯配合物中间体的生成和1,5-F迁移（Figure 2A，蓝色部分）。首先，β,β-二氟丙烯酸酯与Pd(0)通过过渡态TS-3发生[4+1]环加成反应得到氧杂环钯配合物I-7。然后，I-7中的C-F键通过1,5-F迁移而发生断裂，经过渡态TS-4得到中间体I-8。最后，I-8经放热性假旋转得到金字塔状的中间体I-9。

（图片来源：ACS catal.）

在对选择性C-F活化进行研究之后，作者继续研究如何从中间体I-9得到目标产物（Figure 3）。首先，PhB(OH)₂与中间体I-9的Pd中心络合得到中间体I-10；其随后通过环状过渡态TS-5发生转金属化作用，并脱去F-B(OH)₂得到中间体I-11。然后，I-11与PPh₃发生络合得到中间体I-12。最后，中间体I-12经过渡态TS-6发生C-C还原消除得到目标产物(E)-3a。

（图片来源：ACS catal.）

基于上述研究，作者提出反应机理假设（Scheme 2）。首先，Pd催化剂A与偕二氟烯烃发生[4+1]环加成反应，从而生成烯丙基偕二氟Pd配合物B。随后，B通过决速步骤1,5-F迁移实现C-F键断裂，从而得到了中间体乙烯基氟化钯(II)配合物C。配合物C则依次通过异构化和转金属化得到关键中间体E。最后，D经C-C还原消除得到目标产物，并再生Pd(0)以完成催化循环。

（图片来源：ACS catal.）

小结：Gavin Chit Tsui教授和刘鹏教授合作报道了钯催化四取代偕二氟烯烃的无碱Suzuki-Miyaura交叉偶联反应。该反应不仅条件温和、官能团兼容性好、立体选择性高，且单氟烯烃衍生物可作为酰胺键和烯醇类似物的生物电子等排体应用于药物设计中。

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