【有机】JACS：光催化仲酰胺的位点选择性脱氟C(sp3)-H烷基化反应 原创

近年来，将偕二氟烯烃与有机活性骨架的结合在药物化学领域受到了广泛的关注。因为这类化合物可以改善其同类物的代谢稳定性、生物活性和靶标特异性，这为药物开发提供了新机遇（Scheme 1）。偕二氟烯烃的合成路线通常需要高活性物种、有机金属物种或者苛刻条件，因此寻求更温和的合成策略是很有必要的。目前，尽管化学家们在预官能化骨架的光氧化还原催化领域已经取得了一定的进展（Scheme 2, path a），但是在未活化的C(sp³)-H键引入偕二氟烯烃官能团仍然充满挑战（Scheme 2, path b）。近日，西班牙加泰罗尼亚化学研究所Ruben Martin课题组解决了上述难题，他们首次报道了二级酰胺的位点选择性脱氟C(sp³)-H烷基化反应。该反应可以快速地将偕二氟烯烃骨架引入未官能化的sp³位点。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c03126）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

起初，作者以酰胺1a和3-(三氟甲基)苯乙烯2a为模型底物对反应条件进行筛选（Table 1）。经过一系列的条件优化，作者发现在蓝色LED光照下，以NiBr₂·diglyme为催化剂、L1为配体、K₃PO₄为碱、Ir(dFCF₃ppy)₂(dtbbpy)PF₆（Ir-1）为光催化剂，反应效果最佳，以87％的收率单一地得到产物3a（entry 1）。重要的是，在反应中作者没有观察到δ-C(sp³)-H官能化的产物4a。控制试验表明在没有镍预催化剂、Ir-1或光的存在下，反应不能顺利进行（entry 10）。而缺少L1或K₃PO₄都会导致反应收率降低（entries 11-12）。这一结果表明，该反应可能不经过碱诱导氨基自由基的PCET型途径。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接着，作者对该C(sp³)-H烷基化反应的普适性进行探讨（Table 2）。改变芳基酰胺邻、间、对位的空间位阻和电性对反应影响不大，并且酯基、氰基、杂环或芳基卤化物等官能团都是耐受的（3a-3k）。此外，侧链连有卤代烷（3p）、未保护的醇（3m）或其硅烷化/酰化类似物（3n、3o）的底物都能顺利反应。该策略可以扩展到其他的3-(三氟甲基)芳基烯烃，含有苯并噻吩、嘧啶或吡咯的底物也以良好到优异的收率得到偶联产物（3ae-3am）。此外，多种脂肪酰胺（3q-3ad）都适用于该催化体系，单一位点选择性地获得了α-官能化产物（3q-3ad），并且耐受卤素、酯、酮和醇等官能团。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

受上述结果的启发，作者设想是否可能实现δ-C(sp³)-H官能化以在酰胺侧链内不同sp³位点选择性地引入偕二氟烯烃基团。尽管前面1a无法选择性获得4a，但作者推测酰胺主链上存在三氟甲基可能会显著降低NH键的pK_a，因此，这为氨基自由基进行PCET过程奠定了基础（Adv. Synth. Catal. 2016, 358, 3983）。经过大量条件筛选后，作者发现在蓝色LED光照下，以Ir-1为催化剂和K₃PO₄为碱，反应效果最佳（Table 3）。含有醇、磺酸酯、砜或邻苯二甲酰亚胺等官能团的酰胺底物都是兼容的（6b-6l）。另外，连有醛、酮、腈、缩醛或杂环取代基的烯烃都能顺利反应得到相应的产物（6m-6z），收率较好。作者还将该策略用于合成中间体（如普瑞巴林、薄荷脑或赖氨酸等）的后期δ-C(sp³)-H官能化，这进一步证明了它的实用性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者利用同位素标记的底物进行机理实验以深入了解反应机制（Scheme 3）。在1a和1a-d₂与2a的竞争反应中观察到明显的动力学同位素效应（k_H/k_D=3.8），表明α-C(sp³)−H键的断裂可能是反应的决速步。有趣的是，在考察1a-d₂和1f的反应活性时（Scheme 3，顶部），没有观察到氘交换现象（即3a或3f-d）。这排除了分子间HAT过程的可能性。基于这些结果，作者认为在Ni/Ir催化体系下，Ni(II)预催化剂通过I与酰胺主链结合，然后形成C-C键。而酸性的三氟甲基取代酰胺可能是先经PCET机制形成酰胺基自由基II，然后经1,5-HAT实现δ-C(sp³)-H烷基化反应（Scheme 3，中间）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：作者首次发展了仲酰胺可切换的催化脱氟C(sp³)-H烷基化反应，快速有效地将偕二氟烯烃引入烷烃侧链。该反应的位点选择性是由催化剂或酰胺骨架调控的。此外，该策略还具有操作简单、底物范围广和条件温和等特点。

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