【有机】JACS：Cu催化炔烃的加氢烷基化合成E-烯烃

官能团化烯烃是有机合成的重要中间体，广泛存在于药物分子和其他生物活性化合物中。因此，如何高效合成E型和Z型烯烃一直是有机化学家研究的热点之一。炔烃作为一类廉价易得且用途广泛的结构单元，可通过多种化学反应转化成其他重要中间体。近年来，金属催化炔烃和未活化烷基亲电试剂的加氢烷基化反应已被广泛用于合成1,1-双取代烯烃、Z-取代烯烃和E-取代烯烃（Scheme 1a）。尽管炔烃的加氢烷基化反应能够高效合成烯烃的单一区域异构体或立体异构体，但同时也存在一些明显的局限性，比如不适用于α-卤代羰基化合物等活性烷基亲电试剂。因为这类试剂具有高氧化还原电位，且在过渡金属存在下容易通过单电子转移生成烷基自由基，而烷基自由基与炔烃的加成往往存在加成速度慢和缺乏选择性的问题（Scheme 1b）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于对Cu氢化物的研究，美国华盛顿大学Gojko Lalic课题组提出是否可以利用炔烃的铜氢化和E-烯烃铜中间体的官能团化来实现炔烃的加氢烷基化（Scheme 2）。受此启发，课题组通过铜催化端炔和α-卤代羰基化合物的加氢烷基化实现了非对映纯E-烯烃的合成。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c03396）。

（图片来源：J. Am. Chem.Soc.）

基于实验设计思路，作者提出机理假设（Scheme 3）。首先，Cu催化剂I经铜转换试剂NaOt-Bu和氢源R₃SiH的交换得到铜氢化物III；铜氢化物III随后与端炔IV发生区域选择性加氢金属化得到关键中间体V。接着，中间体V与α-卤代羰基化合物VI发生分子内单电子转移，得到烯烃铜化合物和碳中心自由基VII。最后，烯烃铜中间体和自由基发生自由基捕获和还原消除得到E-烯烃VIII。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

研究初期，作者发现以NHC作为催化剂配体时，能够通过调节Cu(I)中间体的氧化还原电位抑制Cu(I)复合物的单电子转移氧化，从而抑制副反应的发生。因此，作者研究了常见的炔烃氢官能团化催化剂IPrCuCl的氧化还原电位。结果显示，在TEMPO和室温条件下，IPrCuCl与二级α-溴酯2并不反应，说明单电子转移并没有发生（Scheme 4a）。此外，在类似反应条件下，更易被氧化的烯烃铜复合物3与α-溴酯2反应，能以94%的反应产率得到交叉偶联产物5（Scheme 4b）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述实验，作者选择端炔（6）和α-溴酯（7）作为反应底物，对反应条件进行了筛选（Table 1）。首先，作者发现以IPrCuCl为催化剂和PHMS为氢源时，在苯和THF的混合溶剂（9:1）中，反应能以81%的GC产率得到E型产物8。接着，作者在相同反应条件下用α-氯酯和α-碘酯替换α-溴酯7时，发现反应产率显著降低，甚至没有观察到产物的生成。然后，作者又尝试改变催化剂和氢源。当替换成其他Cu催化剂和氢源时，发现反应产率出现不同程度的降低（0%-72%）。最后，作者发现替换溶剂或调整溶剂比例时，反应产率同样降低。经过筛选，作者确定了IPrCuCl（15 mol％）为催化剂、PHMS为氢源、NaOt-Bu为铜转换剂和苯/THF（9:1）为溶剂的反应条件。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在最优反应条件下，作者考察了底物的官能团兼容性（Table 2）。首先，作者研究了不同取代基取代的炔烃底物与α-溴酯的反应情况。结果表明，脂肪链带有酯基、环氧基、氰基、卤素、缩醛基和酰胺基等取代基或大位阻环状烷烃时，反应均能以较高的分离产率得到偶联产物（9-11, 13, 15, 17, 20, 22, 24-25）。此外，含氮芳香杂环的底物同样适用于该反应，反应能以67%-84%的分离产率得到E型产物（12, 14, 16, 19, 21, 26）。接下来，作者研究了α-溴酯底物的适用范围。结果显示，当R为甲基、乙基、异丙基或正丁基时，各种大体积脂肪链取代的α-溴酯底物均可与端炔发生反应，能以71%-88%的分离产率得到E型产物（27-30, 36-39）。但当R²为N时（即底物为α-溴酰胺），反应仅能以47%的分离产率得到目标产物。因此作者对反应条件重新进行摸索，最终发现当苯/THF比例变为7:3时，反应能以86%的产率得到E型产物（eq 1），同时，作者考察了酰胺底物的适用性。作者发现反应能够耐受含有哌啶环、四氢吡咯环、吲哚酮环和吗啉环的酰胺底物，能以70%-86%的分离产率得到目标产物（31-34）。此外，二级和三级的α-溴-β-内酰胺底物同样适用于该反应（35, 40）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者利用一系列实验对反应机理进行了研究（Scheme 5）。首先，作者利用底物6和7在自由基捕获剂TEMPO的条件下反应。结果显示，当仅加入少量TEMPO（20 mol%）时，反应产率有所降低；但当加入1.5当量TEMPO时，反应完全不发生。这验证了该反应可能是通过自由基机理发生的。接着，作者利用烯烃铜中间体3和α-溴酯2在没有催化剂、氢源和铜转换剂而仅有TEMPO的条件下反应，发现并没有观察到相应偶联产物的生成，而是以63%的产率得到TEMPO加成产物。这一结果说明TEMPO是通过联烯中间体参与反应来抑制反应的交叉偶联步骤的。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述研究，作者进一步进行了竞争性实验（Scheme 6）。作者利用端炔6和α-溴酯46在IPrCuH的条件下反应，发现相比于α-溴酯46，端炔6与IPrCuH的反应速率明显更快，以93%的产率得到烯烃底物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

小结：华盛顿大学Gojko Lalic教授通过铜催化端炔和α-卤代羰基化合物的加氢烷基化实现了E-烯烃的高效合成。该反应不仅条件温和、官能团兼容性好及产物区域选择性高，且偶联产物可通过简单反应衍生为其他常见的官能团，在药物化学和有机合成中具有一定实用性。

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