【有机】Sarah E. Reisman课题组：镍催化α-氯酯与（杂）芳基碘化物的不对称还原交叉偶联反应

含有α-芳基立体中心的羧酸衍生物是一类重要的合成砌块，存在于许多具有生物活性的化合物之中，比如萘普生、布洛芬等非甾体抗炎药（Figure 1a）。这些化合物往往通过手性拆分或手性辅基的使用，以对映体富集的形式合成。为了使这些化合物的合成更加简便容易，人们在使用过渡金属催化烯醇化物的对映选择性芳基化反应领域做出了很大的努力。对于此过程来说，强碱的使用会使新形成的立体中心在反应条件下发生消旋化，如何克服这一问题是一个巨大的挑战。

为了克服上述挑战，已有多个课题组研究了镍、钴、铁催化的α-卤羰基化合物与芳基亲核试剂的交叉偶联反应，这些反应可以在温和的条件下高对映选择性地得到产物（Figure 1b）。为了替代α-芳基羧酸通过对映体富集合成得到产物的这种方法，加州理工学院Sarah E. Reisman课题组想要发展出一种镍催化的α-氯酯与（杂）芳基碘化物的不对称还原交叉偶联反应。这一类交叉亲电偶联反应已经实现了多种C(sp²)-C(sp³)键的构建。与传统的交叉偶联反应相比，不需要预先生成有机金属试剂的优势可以提高该反应官能团的兼容性。因此，作者针对一系列亲电试剂组合，开发了镍催化的对映选择性亲电交叉偶联反应。在外消旋方面，Durandetti课题组的早期研究在消旋版本实现了镍催化α-氯酯和芳基碘化物的还原交叉偶联反应，证明该反应一般有两种反应条件，一是用零价锰催化，二是用电化学还原来实现催化剂循环。但是该反应的局限性在于底物范围仅限于2-氯丙酸甲酯和2-氯乙酸甲酯。2020年，Mao和Walsh报道了一种镍光双催化α-氯酯和芳基碘化物的不对称偶联反应。最近，美国加州理工学院Sarah E. Reisman课题组报道了镍催化的α-氯酯与多种芳基和杂芳基碘化物的对映选择性还原偶联反应（Figure 1c）。这种镍催化的反应以温和的条件在手性BiOX配体存在下进行，以良好的产率和对映选择性得到α-芳基酯化物。该反应对多种官能团具有兼容性，所得产物可转化为与药物有关的手性合成砌块。相关成果发表在Chem. Sci.（2021, DOI: 10.1039/D1SC00822F）上。

（图片来源：Chem.Sci.）

随后，作者对此反应的条件进行了筛选，最终得到了最优条件：10 mol% NiBr₂·diglyme、20 mol% L1、3 equiv Mn⁰、1 equiv NaBF₄，THF做溶剂，反应温度18-23 ℃，反应14 h（Table1）。

（图片来源：Chem. Sci.）

紧接着，作者又对该反应的底物适应性进行了探索。最初，作者将α-氯酯底物1a固定，对不同的芳（杂）基碘化物底物2a进行了尝试，实验结果证明，许多（杂）芳基碘化物都可以进行此反应，且底物适应性良好（Figure 2）。随后，作者又对底物1a和2a同时进行了研究，更加证明了该反应具有良好的底物兼容性（Figure 3）。

（图片来源：Chem. Sci.）

（图片来源：Chem. Sci.）

随后，作者将观察到的对映选择性趋势采用回归算法建立了统计模型，从而以此预测新的催化剂和底物应用到该反应中时的对映选择性（Figure 4）。

（图片来源：Chem. Sci.）

为了证明该反应的实用性，作者利用反应产物制备了与药物相关的结构α-芳基羧酸——非甾体抗炎药(S)-萘普生（Scheme 1）。

（图片来源：Chem. Sci.）

随后，作者又进行了一系列的机理研究，实验结果证明该反应并没有形成一个烯醇锰类中间体10，并且产物生成过程不需要还原[L1·Ni^IIArX]（Figure 5a）。Weix课题组曾经做过类似的研究，证明在芳基卤化物与烷基卤化物的偶联反应中烷基卤化物是通过自由基链式机理发生氧化加成的。和可能的自由基类型氧化加成反应一致的是，使用11未能得到目标产物而是提供了10%的开环产物12。

（图片来源：Chem. Sci.）

总结：美国加州理工学院Sarah E. Reisman课题组开发了一种镍催化α-氯酯和（杂）芳基碘化物的不对称还原交叉偶联反应。这一过程中利用到了作者之前开发的BiOX配体，使在温和条件下高对映选择性和产率地实现α-芳基酯化物的合成成为可能。这些产物都是有用的手性合成砌块，在制药、农药、材料等方面有着很大的应用前景。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。