【有机】克服δ‑C(sp3)−H键芳基化反应中γ取代的必要性：钯催化的α-氨基酸的衍生化反应

过渡金属催化α-氨基酸（αAAs）侧链的C(sp³)-H键衍生化是一种产生非蛋白原性αAAs的强有力的途径，即通过对蛋白质进行改造产生潜在的新功能。然而，由于在C-H键活化的过程中存在很多问题，因此这并不是一件容易的事情。原因包括烷基-金属键较弱、烷基链具有灵活性、中间产物具有β-H消除的趋势等。Daugulis课题组报道了吡啶酰胺（PA）等双齿导向基团与钯催化剂结合使用这一开创性的工作，证明了这是一种有效的解决方式。事实上，这一贡献推动了当今C(sp³)-H键活化的发展并使之取得了重大的进展。在大多数例子当中，强烈的动力学和热力学结果倾向于形成五元金属环，从而决定位点的选择性。虽然环金属化过渡态（TS）空间位阻的增加使反应更倾向于一级碳的活化，但是这一过程仍主要是通过五元金属环反应来实现二级碳活化，而不是通过六元金属环的一级碳活化。

对于目标C-H键位于较远的δ位点的反应来说，这种内在的选择性是一种限制。只有少数研究通过形成六元钯环的方法才能够简便地实现δ-C(sp³)-H键的官能团化。这种方法通常依赖两种手段，一是使用具有高构象限制的底物，使得空间上不容易接近反应性更强的γ-C(sp³)-H键；二是使用有取代基堵住γ位点的非环底物（Scheme 1a）。

迄今为止，有两篇文章曾经报道过对具有未取代γ-CH₂进行高选择性的δ-C(sp³)-H键的活化。最近，浙江大学史炳锋教授课题组报道了PA协助钯催化αAA衍生物的C(sp³)-H键官能团化反应，该反应中存在γ/δ-C-H键的可逆活化和五元/六元金属环的互相转化。如果六元钯环的反应显著快于五元钯环，那么反应就能获得很高的选择性。然而，这个策略仅适用于通过炔烃和烯烃的插入实现δ-烯基化和δ-烷基化过程（Scheme1b）。因此，能将底物范围扩展到其他C-C键的成键反应值得被研究。

最近，西班牙马德里自治大学Nuria Rodríguez、Ramón Gómez Arrayás和Juan C. Carretero合作，使用可去除的N-(2-吡啶基)磺酰导向基代替PA，通过六元金属环实现了γ位无取代底物δ位点的芳基化（Scheme 1c）。这一反应实现了高度的选择性，突破了固有选择性的限制。此外，该反应扩大了钯催化氨基酸和胺的衍生物与（杂）芳基碘化物的δ-C-H键芳基化的范围。许多结构复杂、多官能团化的化合物都可以兼容此反应。相关成果发表在ACS Catal.上（ACS Catal. 2021, 11, 5310−5317）。

（图片来源：ACS Catal.）

作者首先在10 mol%Pd(OAc)₂、3 equiv AgOAc的条件下考察了DG（PA和SO₂Py）对α-甲基正缬氨酸衍生物1与pTol-I芳基化的反应性和位点选择性（Table 1）。当用磺酰基部分（1b）来代替PA（1a）的羰基部分时，反应表现出了优秀的选择性。最终作者确定了该反应的最优条件：3 equiv pTol-I、10 mol % Pd(OAc)₂、3 equiv AgOAc、0.5 M 1,4-Dioxane、150 ℃条件下反应8 h。

（图片来源：ACS Catal.）

随后，作者对该反应的底物适应范围进行了探索。首先作者对5-14上的R¹、R²的基团进行了筛选，发现R¹、R²可以兼容多种取代基（Scheme 2）。

（图片来源：ACS Catal.）

紧接着作者又对（杂）芳基碘化物的兼容性进行了研究（Scheme 3）。当芳基间、对位上有不同的取代基时，该反应都可以正常进行。对于不同的杂环结构，包括噻吩、呋喃等都能发生此反应。

（图片来源：ACS Catal.）

迄今为止，仅有两个例子曾经报道过δ-CH₂键的活化。鉴于这种远程活化从来没有被应用到αAA体系的官能团化中，作者对活化更具有挑战性的亚甲基C-H键进行了尝试。如Scheme 4所示，环丙基衍生物43在该反应条件下生成了产率良好的单芳基化产物且具有良好的非对映选择性。

（图片来源：ACS Catal.）

此外，作者又通过对肽的合成修饰验证了该方法的高效性，反应以中等产率得到了双肽化合物46（Scheme 5）。

（图片来源：ACS Catal.）

然后，作者利用氘代实验证明δ-C-H键活化步骤在该反应条件下是不可逆的（Scheme 6），并利用DFT计算对影响官能团化竞争选择性的因素进行了研究（Figure 1）。

（图片来源：ACS Catal.）

作者通过对TS2-A和TS2-B的分析比较了其δ和γ位活化的相对稳定性，结果显示δ-C-H键裂解在动力学上是有利的（Table 2）。此外作者也证明了由δ位活化产生的中间体最稳定（对比Table 2中IM3-A和IM3-B-E），再一次证明了与γ-C-H键活化过程不同的是，δ-C-H键活化过程是不可逆的。

（图片来源：ACS Catal.）

随后作者得出结论，δ位活化步骤不可逆性的原因可能是由于磺酰基和羰基不同的尺寸和电性等性质决定的（Figure 2）。

（图片来源：ACS Catal.）

总结：作者发展了在更高活性的γ位点实现了钯催化δ-C(sp³)-H键的芳基化反应。该策略使多种含有γ-CH₂结构的αAA衍生物高选择性地与具有复杂结构的偶联部分进行反应。DFT研究结果表明，与广泛应用的羰基作为导向基团相比，磺酰基作为导向基时产生的独特效果起着重要的作用。

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