【有机】JACS：瞬态有机硅试剂参与的氨基酸类化合物的肽键合成

酰胺键的合成在医药领域中一直占据着核心的地位。随着多肽药物在全球市场中的快速增长，构筑相关肽键的反应越来越受到人们的关注。目前，延长肽键的反应通常需要多步基团保护与脱保护的过程，例如Scheme 1a所示：（1）首先需要对氨基酸的氨基进行保护，得到P−A；（2）随后对P−A的羧基进行活化得到P−A−X；（3）然后与羧基保护的另一分子氨基酸B−P′进行酰胺键合成反应得到P−A−B−P′；（4）最后脱保护得到A−B−P′。此外，如果得到的多肽产物是消旋的，还需要手性高效液相色谱对消旋体进行分离，这对于大规模合成手性多肽类化合物来说步骤太过繁琐。另外，考虑到多次分离提纯过程中需要用到大量的有机溶剂，多肽类化合物的合成不仅经济成本较高也不符合可持续发展的要求。目前，简单、高效且手性中心能够保持的多肽类化合物的合成方法无论是在学术界还是医药界都非常需要。

随着绿色和可持续化学的发展，一锅法合成复杂化合物的方法得到了广泛的发展。目前，采用一锅法的方式可以完成一些药物和天然产物的合成。设想如果可以采用一锅法的方式合成多肽类化合物，不仅对环境非常有益并且也可以极大地降低多肽类化合物的合成成本（Scheme 1b）。

目前，一锅法合成多肽类化合物一般是以非保护的氨基酸作为亲核试剂进行反应（Scheme 1c）。例如，Kurasaki课题组最近报道的采用有一定位阻的N-甲基氨基酸直接合成多肽，以及Fuse课题组发展的流动化学用于多肽的合成。然而，在这些方法中，都没有考虑氨基酸合成中是否存在消旋问题以及使用过量缩合剂引起的健康问题。相反，将氨基酸作为亲电试剂用于多肽化合物的合成方法非常有限（Scheme 1d）。虽然目前已经实现了通过生成杂环中间体进而采用未保护氨基酸作为亲电试剂的合成多肽的方法，但是所发展的一些亲电体系仍面临着反应产率较低、底物适用范围受限、消旋化以及多聚化等问题。最近，日本中部大学的Wataru Muramatsu和Hisashi Yamamoto课题组报道了基于两种不同的有机硅试剂HSi[OCH(CF₃)₂]₃和MTBSTFA，一锅法直接将未保护的氨基酸或者多肽合成长链多肽类化合物的策略（Scheme 1e）。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c02600）。

Scheme1. Strategies for the Elongation of Peptide Chains

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者对不同的硅试剂、溶剂以及催化剂等条件进行了详细的优化（Table1）。经过对反应条件的一系列探索，作者实现了一锅三步法合成多肽类化合物。首先，未取代氨基酸在CsF和咪唑的催化下，羧基与HSi[OCH(CF₃)₂]₃试剂形成硅醚；然后N-(叔丁基二甲硅基)-N-甲基三氟乙酰胺（MTBSTFA）对氨基进行瞬态保护；最后再与H-L-Ala-O^tBu发生反应得到二肽产物1。

Table 1. One-Pot Peptide Bond-Forming Reaction of H-L-Phe-OH withH-L-Ala-O^tBu

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者对亲核氨基酸和亲电氨基酸的底物适用范围进行了研究（Scheme 2-3）。无论亲电氨基酸还是亲核氨基酸都能以中等到优秀的收率得到目标多肽产物，并且反应过程并没有发生氨基酸的消旋化。需要指出的是，该方法对于羟基、氨基等敏感性基团也可以兼容。

Scheme 2. Scope of Electrophiles

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

Scheme 3. Scope of Nucleophiles

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

小结：Wataru Muramatsu和Hisashi Yamamoto课题组采用两种不同特性的硅试剂来有效地避免多肽键形成过程中难以避免的消旋化问题，并解决了常规肽合成所面临的步骤繁琐、成本较高等若干挑战。相信此方法在学术以及医药工业领域将会有广泛的应用。

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