JACS：通过张力释放的策略高区域选择性地实现季碳中心的构筑

在过去的几十年中，通过张力释放的策略实现分子的活化转化在有机合成化学、材料科学以及生物学中引起了广泛的关注。近些年，关于一些含有桥键的张力分子，如[1.1.1]丙炔，双环[1.1.0]丁烷（BCB）以及1-氮杂双环[1.1.0]丁烷等的研究已经取得一定的进展。这类化合物由于其特定的分子结构，它们的键长、键角具有一定程度的变形扭曲。此外，结合分子本身的跨环空间相互作用等，使得这些分子相对不稳定。研究表明，这些“弹簧式”的张力化合物对亲核试剂、亲电试剂以及自由基表现出了π键的特性，这为后续的研究带来了更多的可能。由于这类分子的这种多功能的反应活性，使得其在在医药化学领域中也备受青睐，它们通常可在药物开发和修饰中充当生物等排体。

自从Baran课题组开创性地利用张力释放的策略实现C-N键构筑之后，化学家们对这些张力分子的研究又重新产生了兴趣。2019年，Aggarwal课题组利用1,2-金属重排的策略，引发BCB硼酯的C-C桥键断裂及碳钯化，随后发生交叉偶联反应得到高附加值的双官能化硼酸环丁酯类化合物（Figure 1a）。为了克服缺电子BCB固有的亲电性，Gryko课题组利用极性翻转的策略，通过Co(III)-烷基中间体在光诱导下发生均裂生成亲核试剂，成功实现了Co(I)催化的BCB与亲电试剂的偶联反应制备二取代的环丁烷类化合物（Figure 1b）。Wipf课题组揭示了BCB反应的各种机理途径，这些机理表明可以通过过渡金属催化来实现。在他们的工作中揭示了含氮的BCB可以经历连续的Rh(I)催化环异构化-环丙烷化，从而构筑吡咯烷和氮杂环庚烷化合物（Figure 1c）。然而目前过渡金属催化的基于BCB底物的反应研究仍然较少，因此，亟待发展新颖的过渡金属催化方法学以及进一步探索BCB参与的反应历程。

最近，德国明斯特大学的Frank Glorius课题组为了拓展BCB的反应类型，报道了在三组分反应中通过Cp*Rh(III)对C-H键活化形成金属铑物种，继而与张力双环丁烷以及醛类化合物反应，高区域选择性地实现季碳中心的构筑（Figure 1d）。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc. 上（DOI: 10.1021/jacs.1c03492）。

Figure 1. Transition metal catalyzed reactions of BCBs.

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者通过大量的条件筛选得出了最优的反应条件，并对三组分反应底物的适用范围进行了研究（Figure 2）。首先对芳烃底物范围进行了探究，当芳环对位上连有卤素、供电子基或者吸电子集团时，均可得到较高收率及非区域选择性的目标产物；当芳环底物的间位或者邻位含有不同的取代基时，反应也可以很好地进行；然而当芳基底物上含有硫醚取代基时，由于硫对金属的毒化作用使得反应的收率较低。后续，作者对BCB酯类化合物进行了探究，研究表明当BCB酯类化合物上连有乙酯或者异丁酯的时候反应仍可很好地进行；更重要的是当BCB上连有Weinreb酰胺时，仍可得到目标产物。该方法对于醛类化合物有一定的局限性，研究表明无论是烷基醛还是芳基醛，反应的效果都不太理想。

Figure 2. Scope of the Strain-Release Construction of Quaternary Carbon Centers

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了探究该反应的实用性，作者对目标产物进行了后续的转化实验（Figure 3）。在特定的反应条件下，产物可以转化为高附加值的β-内酯类化合物。

Figure 3. Synthesis of an α-quaternary β-lactone

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者对于反应的机理进行了探究（Figure 4）。首先进行了动力学同位素实验，KIE值为1.2，证明C-H活化不是反应的决速步骤。为了更深入地了解反应的机理，作者又分别对两组分的反应进行了探究，当不加入醛3时，可以得到19%的C-H烯基化产物7；当不加入BCB酯2a时，可以得到有机金属物种对醛3选择性加成的产物8。这两组对照实验表明，反应很有可能是通过分步机理进行的，即反应首先通过重排烯基化，而后发生Aldol类型的加成反应。然而，当烯烃7与醛3在标准反应条件下进行反应时，仅仅得到12%收率的目标产物4aa，且反应的dr值明显下降。这个反应又表明反应并不是经历了逐步反应的过程。后续，为了证明反应中是否经历了铑催化的二烯异构化过程，作者又做了BCB酯2a的异构化实验。然而，没有检测到异构化的产物存在，且以83%的收率回收2a。

Figure 4. Mechanistic investigations

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于机理实验以及文献调研，作者给出了可能的反应机理（Figure 5）。首先是催化剂[Cp*Rh(CH₃CN)₃](SbF₆)₂与CsOAc发生配体交换生成活性的催化剂I。而后其与肟醚发生C-H活化，生成环铑活性中间体II。然后BCB酯2与Rh金属中心配位，并对Rh-C键进行插入得到Rh-环丁基物种III。这个中间体通过β-C消除，生成中间体IV，中间体IV通过顺式的β-H消除得到二烯中间体V。紧接着V再次对Rh-C键进行插入得到π-烯丙基物种VI。VI通过椅式的过渡态发生异构化，得到相应的σ-烯丙基中间体，而后和醛3发生加成反应得到中间体VII。最后VII发生质子解反应得到目标产物，同时催化剂得到再生。

Figure 5. Proposed catalytic cycle

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：作者通过BCB酯张力释放的策略，实现了高非区域选择性及E-选择性的季碳中心的构筑。该方法有着很好的底物适用范围及官能团忍性，且生成的产物可以进一步转化为高附加值的α-季碳β-内酯。

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