【有机】JACS：有机催化[12+2]环加成构建Cycl[3.2.2]azine

通常情况下，复杂的分子结构往往需要较长的合成路线来保证转化的选择性，而近年来有机催化的高阶环加成反应通过一步反应就可形成复杂的环状结构。现代催化技术提供了传统Diels-Alder反应难以得到的产物，如催化去芳香化得到活性的π体系，开发环加成产物。

（来源：JACS）

生物碱中含有大量的含氮的并环结构，cycl[3.2.2]azine结构存在于天然产物Vlasoulamine A、Myrmicarin 215A和其他生物活性分子中（Figure 1）。此类杂环的合成方法有多种，如取代吲哚嗪的成环、吡啶盐的1,3-偶极环加成反应、吲哚嗪和乙炔二羧酸二烷基酯的环加成反应等（Figure 2a, b），但缺乏控制手性的方法。

（来源：JACS）

最近，丹麦奥胡斯大学的Karl Anker Jørgensen课题组首次报道了通过一步胺催化的[12+2]环加成反应，对映选择性合成手性cycl[3.2.2]azine结构。相关论文发表在JACS上（DOI: 10.1021/jacs.1c00499）。

反应设计

醛1a与胺催化剂反应后得到扩展π电子体系的中间体A。其最初为亲核试剂，随后极性翻转为亲电试剂，与缺电子的2π组分进行高阶的环加成反应。最后，从中间体B中释放催化剂，同时形成烯烃，构建cycl[3.2.2]azine母核，还可以继进行立体选择性的衍生反应（Figure 2c）。

（来源：JACS）

5H-苯并[a]吡咯里嗪-3-甲醛1a与对溴肉桂醛2a在吡咯烷和苯甲酸的催化下，以CDCl₃为溶剂，得到了[12+2]环加成产物3a，NMR收率为51%，trans产物为优势构型（dr=2.6:1），同时还有Michael加成产物C。初步筛选催化剂、溶剂、温度等条件后（Table 1），产物3a的NMR收率提高至55%，粗品的dr选择性高达17:1，ee值高达91%（entry 8）。

反应范围1

（来源：JACS）

含多种取代基的底物1和烯醛2都适用于这个[12+2]环加成反应，并且环加成产物醛3a-r还可以继续一锅法还原为对应的醇3a′-r′，具有稳定的立体化学性质。分离后的产物保持着高度的非对映选择性，产物结构和收率等如Figure 3所示。

机理研究

（来源：JACS）

实验发现应用催化剂Ⅳ与产物的ee值的呈正非线性关系，反应可能存在多个步骤。作者通过DFT计算催化剂Ⅳ作用下共轭加成和关环时，产物3b的4种构型的异构体能量。底物1a和醛2b与催化剂生成亚胺离子Int-1为起点，生成第一个C-C键的过渡态TS1，随后旋转新生成的键便于环加成。经过渡态TS2生成环加成的中间体，经消除和水解生成产物3b，其中trans-(R,R)-3b作为优势构型是主产物（Figure 5）。

对映选择性：因胺催化剂具有柔性，过渡态的TS-RR1和TS-SS1虽存在微弱的能量差，但这不是主要因素，而且第一步的共轭加成是可逆反应。在环加成步骤中，trans-(S,S)-3b因催化剂立体位阻的存在，导致能垒很大，trans-(R,R)-3b是主产物，ee>90%。

非对映选择性：产物cis-(S,R)-3b生成的第一步是对亚胺离子Int-1中被催化剂大基团占据的一面进行亲核进攻，但催化剂可旋转，反应无明显选择优势。因此，环加成反应时，过渡态的能垒都较高，导致cis-(R,S)-3b不是优势产物。

（来源：JACS）

并且，trans-(R,R)-3在硅胶柱层析提纯过程中会消旋，原因为其化学键发生类似Grob断裂反应，生成非手性的中间体。虽然优势的E构型会关环生成cis-3，但中间体存在自由旋转的化学键，会形成消旋体（Figure 6）。

反应范围2

（来源：JACS）

尽管反应的立体选择性只依靠催化剂分子，其立体导向能力很重要，但α,β-不饱和的酮酯4a-d、硝基烯烃4e-g以及α,β-不饱和三氟甲基酮4h，都可以生成环加成产物5a-h（Figure 7）。

（来源：JACS）

环加成产物还可以继续被氧化为不饱和环，缺电子的2π底物6经过环加成-消除反应，生成芳香化合物7a-c（Figure 9）。

产物修饰

（来源：JACS）

环加成产物分离后，加热到60 ℃以上时，会倾向于芳构化，从而失去手性。产物5g可以选择性地进行衍生，并保持手性，如于与NaBH₄反应得到8，与硫酚生成产物9（Figure 10）。化合物3a含有醛基，可转化为(E)-烯烃10和腙11。含有羟基的产物3k′被氯化后，在纯化过程中消除了HCl，得到非手性的芳香化产物12（Figure 12）。

总结

在胺催化剂作用下，底物通过一步高阶[12+2]环加成反应可生成cycl[3.2.2]azine。底物包括多种富电子的12π电子和缺电子的2π电子组分。虽然是一锅法反应，但反应是分步进行的，首先是共轭加成，然后进行环加成以及消除反应。DFT计算表明，环加成步骤在立体选择中起到关键作用。

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