【人物与科研】安徽大学宣俊教授课题组Org. Lett.：无金属、无添加剂条件下肟醚的光化学合成
导语
近日，安徽大学宣俊课题组报道了可见光促进的芳基重氮酯与肟的O-H官能团化反应，在DCE和THF中，均可高效率的合成一系列肟醚骨架。需要指出的是，该反应在可见光照射下就能够发生，不需要任何添加剂及催化剂。同时作者根据控制实验，提出了合理的反应机理。安徽大学为该论文的第一通讯单位，硕士研究生李倩为论文的第一作者，相关成果在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02555）。
宣俊教授课题组简介
宣俊课题组成立于2017年9月，研究兴趣集中于功能有机分子的绿色合成与结构修饰，主要包括：氮氧杂烯丙基阳离子参与的环加成反应、自由基串联环化以及可见光促进下功能有机分子的绿色合成反应。围绕上述研究方向，近年来以第一/通讯作者在Chem. Soc. Rev.、CCS Chem.、Angew. Chem. Int. Ed.、Sci. China Chem.、Sci. Bull.、Org. Lett.、Chem. Commun.等期刊上发表论文30余篇，累计引用3700余次；多篇论文被科技媒体或评述性期刊进行亮点介绍。目前课题组有教授1名、副教授1名、硕士研究生9名，本科生4名。
宣俊教授简介
宣俊，安徽大学教授、博士生导师、化学化工学院副院长。2009年毕业于阜阳师范大学，获理学学士学位，论文导师乔瑞教授。2015年于华中师范大学获博士学位，导师为肖文精教授。随后于德国明斯特大学有机化学研究所从事博士后研究，合作导师为Armido Studer教授。2017年7月入职安徽大学化学化工学院。曾获德国洪堡博士后奖学金、湖北省优秀博士学位论文、Science Bulletin 2020 Best Paper Award等多项奖励。目前主持国家自然科学基金、安徽大学高层次人才科研建设基金、物质科学与信息技术研究院开放基金等多个基金项目。
前沿科研成果
无金属、无添加剂条件下肟醚的光化学合成
肟醚是一类非常重要的有机化合物，广泛存在多种药物和生物活性分子中。近年来，对肟醚合成方法学的研究吸引了许多科研工作者的关注。一般而言，羰基化合物与羟胺的缩合脱水是合成肟醚最直接有效的方法，但这些反应通常需要额外的添加剂或催化剂（图1a）。除此之外，肟与芳基硼酸或有机卤化物的交叉偶联反应以及过渡金属催化下肟的烯丙基化反应是构建肟醚另外两种比较常用的方法（图1b、1c）。尽管这些方法为肟醚的合成提供诸多行之有效的方法，然而发展无金属以及无添加剂条件下，肟醚的新合成方法依然具有很高的研究价值。
2018年，Davis等人首次报道了芳基重氮酯在蓝色LED灯的照射下脱去氮气，可以产生游离的单线态卡宾活性物种，进而与多种活性物种，如羧酸、苯酚、醇等发生O-H插入反应。受此工作启发和作者前期在光促芳基重氮酯转化方面的工作基础上（CCS Chem. 2020, 2, 2764-2771; Org. Lett. 2021, 23, 4109-4114），本文利用肟作为卡宾捕获试剂，实现了肟醚在无金属及无添加剂条件下的绿色合成（图1d）。值得一提的是，作者发现肟对光照产生卡宾的O-H插入反应在DCE作溶剂时能够顺利发生，当使用THF作为反应介质时可以得到溶剂参与的三组分偶联产物。
图1. 肟醚的常见几种合成方法
（来源：Org. Lett.）
随后，作者对该反应的底物范围进行了详细考察。研究发现，该光促条件下肟醚的合成反应在两种溶剂中均体现了良好的官能团耐受性，而且电性和位阻效应对反应也无明显影响。需要指出的是，作者还将该方法学成功应用于多种生物活性分子的后期修饰，在最优的反应条件下均能够以中等至良好的收率获得目标产物（图2）。
图2. 生物活性分子的修饰
（来源：Org. Lett.）
作者也在其它环醚中进行了三组分偶联反应的尝试（图3）。结果表明：除四氢呋喃以外，2,3-二氢呋喃和2,5-二氢呋喃均可以参与反应，以中等收率得到目标产物38和39。当使用1,4-环氧环己烷做溶剂时，可以42%的分离收率得到环己烷作为连接片段的肟醚化合物40。除五元环醚以外，六元环醚化合物，如六氢吡喃、1,4-二氧六环也高效参与反应，以中等分离收率得到对应的肟醚化合物。
图3. 在其它环醚中的三组分偶联反应
（来源：Org. Lett.）
最后，作者提出了以下可能的反应机理（图4）。在蓝色LED的照射下，芳基重氮酯光解脱去氮气得到卡宾中间体A。当反应在DCE中进行时，中间体A对底物肟进行O-H插入得到肟醚产物（路径A）。当使用THF作溶剂时，四氢呋喃中的氧原子首先对卡宾加成得到叶立德中间体B。B被质子化，随后在C的进攻下发生开环生成最终的三组分偶联产物（路径 B）。
图4. 可能的反应机理
（来源：Org. Lett.）
综上所述，宣俊教授课题组实现了可见光促进的芳基重氮酯与肟的O-H官能团化反应来构建肟醚类化合物。与传统的肟醚合成方法相比，该反应无需使用催化剂或者添加剂。同时所发展的方法学可被进一步应用于多种生物活性分子的后期修饰，进一步证明了该反应的合成价值和应用前景。该工作发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02555）上，安徽大学为第一单位，硕士研究生李倩为第一作者，宣俊教授为论文通讯作者。（论文作者：Qian Li, Bao-Gui Cai, Lei Li, and Jun Xuan*）。上述研究工作得到了国家自然科学基金委（21971001、21702001）的资助。
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