【人物与科研】兰州大学许鹏飞、徐国强课题组Org. Lett.：有机光氧化还原与Lewis酸协同催化的脱氢/(3+2)环加成反应

导语

催化脱氢已经成为一种很有前途的底物活化策略，为简单饱和体系的直接官能团化和转化打开了新的窗户。脱氢/环加成反应（DHCA）将催化脱氢和经典的环加成反应结合成“一锅”反应，为在σ-键体系上直接构筑环骨架提供了新方法。近日，兰州大学许鹏飞和徐国强课题组通过开发新型有机光催化剂（t-Bu-DCQ），结合Lewis酸催化，发展了一种含氮杂环的脱氢/(3+2)环加成反应，为含氮杂稠环骨架的高效合成提供了绿色、简洁、高效的新方法。相关成果发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c03431）。

图1. 双催化脱氢/(3+2)环加成反应

（来源：Organic Letters）

课题组简介

兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室许鹏飞、徐国强课题组长期致力于不对称有机小分子催化和有机光氧化还原催化研究。近几年，该课题组在含氮杂环的C(sp³)-H官能团化和有机光催化剂的设计、合成及应用方面开展了一系列研究，在JACS、Angew. Chem. Int. Ed.、CCS Chem.、ACS Catal.、Sci. China Chem.上已发表多篇研究论文。

许鹏飞教授简介

许鹏飞，兰州大学萃英二级教授、化学化工学院、功能有机分子国家重点实验室教授。长期从事有机合成与催化方面研究，取得了系列创新性成果。在Acc. Chem. Res.、JACS、Angew. Chem. Int. Ed.、CCS Chem.、ACS Catal.、Green Chem.、Chem. Commun.、Chem. Eur. J.、Org. Lett.等刊物上发表SCI论文240余篇。在Wiley出版社出版学术专著Catalytic Cascade Reaction。主持包括国家自然科学基金重点项目与面上项目在内的国家级科研项目10余项。在应用研究领域，密切联系地方企业、关注企业技术需求，为金川集团等地方企业提供了有力的帮助与指导。承担大型国企委托项目10余项，获授权国家发明专利8件。

徐国强教授简介

徐国强，博士，硕士生导师，兰州大学青年研究员。2011年和2016年在兰州大学分别获得学士和博士学位，2016年-2018年在兰州大学物理科学与技术学院从事博士后研究（合作导师：秦勇教授）。2018年12月起受聘为兰州大学化学与化工学院功能有机化学国家重点实验室青年研究员。先后在Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.、Chem. Commun.、Org. Lett.等国际期刊发表研究论文；应邀给国际著名丛书Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis撰写文章1篇；获得2014年甘肃省科技进步一等奖1项，国家专利3项。目前，主持国家自然科学基金青年基金项目1项，参与国家自然科学基金重点项目1项、科技部国际合作专项1项以及面上项目3项。

前沿科研成果

有机光氧化还原与Lewis酸协同催化饱和氮杂环的脱氢/(3+2)环加成反应

环加成反应是一类非常重要的构筑环状骨架的反应，有[2+2]、[3+2]、Diels-Alder反应等。然而，这些传统的环加成反应仅局限于不饱和的Π键体系，如烯烃、炔烃等。随着C(sp³)-H官能团化研究的发展，作者在想能否设计一种能够在饱和的σ-键体系上直接构筑环状骨架的新策略（图2a）。基于这一想法，该课题组在2018年首次提出并发展了脱氢环加成（DHCA）策略，并将其应用于光催化还原催化的脱氢[2+2]环加成反应（图2b），合成了一系列新的含氮杂环并环丁烯骨架（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 5110–5114）。在本文中，作者又利用光氧化还原与Lewis酸协同催化，将DHCA策略应用于含氮杂环的脱氢（2+2）环加成反应，合成了一系列含氮杂环并苯并呋喃骨架，如图2c所示。

图2. 脱氢环加成反应

（来源：Organic Letters）

在该论文中，作者首先通过简单的一步反应合成了一种新型有机光催化剂（t-Bu-DCQ），通过一系列的理论计算分析和光物理性质的表征（如图3所示），该催化剂具有结构稳定、吸光系数大、荧光寿命长、氧化还原电位窗口宽，表现出良好的可见光氧化还原催化性能。

图3. 有机光催化剂t-Bu-DCQ光物理性质表征

（来源：Organic Letters）

接着，作者首先以N-4-甲基苯基吡咯烷、醌酯为原料对催化剂、溶剂、时间、底物配比等进行了优化，反应在最优条件下以82%的收率得到目标产物苯并呋喃并吡咯。在与传统金属光催化剂Ir(ppy)_3、Ir(ppy)₂(dtbppy)(PF₆)、Ru(bpy)₃(PF₆)对比时，新型有机光催化剂（t-Bu-DCQ）表现出明显的优势。

表1. 反应条件优化：

（来源：Organic Letters）

为了探究该方法的底物适用范围，作者考察了一系列含有不同取代基底物（图4）。首先，在苯环对位上含有供电子或吸电子取代基的N-芳基吡咯烷能顺利转化为相应的产物（3ab-3ag）。一些有合成价值或药用价值的基团，如三氟甲基（3ah）、氰基（3ai）、酯（3aj）、醛（3ak）和氨基（3al），与该双催化体系很好地相容。接着，考察了不同位置取代的N-苯基吡咯烷，这些底物均能顺利反应。除吡咯烷类化合物外，其他饱和含氮杂环底物也适合此反应。例如，含六元、七元、八元或九元环的饱和杂环均能顺利地生成相应的产物。对于含不饱和官能团的烷基酯，如烯基（3be）或炔基（3bf），在这种双催化条件下也具有良好的兼容性。除了醌酯基外，醌亚胺（3bg）和萘醌（3bh）衍生物也能以较好的收率提供相应的产物。值得一提的是，作者尝试了克级反应，目标产物同样取得了良好的收率。

图4. 脱氢/(3+2)环加成底物范围

（来源：Organic Letters）

为了增加反应的实际用途，作者开展了两项产物衍生化研究。一是通过光催化脱氢（2+2）环加成反应，在产物的氮杂环骨架上成功的构筑了环丁烯骨架（图5a）。另外，在氧化体系中，该产物很容易通过芳构化形成稠环芳烃化合物（图5b）。

图5. 产物衍生化

（来源：Organic Letters）

为阐明反应途径，进行了一系列的机理研究。首先荧光猝灭研究表明氧化猝灭过程是催化循环的主要步骤。此外，紫外-可见光谱研究表明，在该反应体系中存在电子给体受体（EDA）配合物。最后，模板反应的量子产率为0.15，表明在这种双催化体系下，自由基链不太可能发生链增长。在动力学同位素效应实验中，不同氘化底物（d_4α-1a、d_4β-1a和d₈-1a）的k_H/k_D分别为3.3:1、1.5:1和3.2:1，表明底物1a的吡咯环上α-C(sp³)-H键的裂解是该转变的临界限速步骤。此外，DFT计算表明，在没有任何催化剂的情况下，过渡态（TS-1, 图 6d）的自由能高达40.76 kcal/mol，从1a底物到2a的直接HAT非常困难。Mg(OTf)₂和/或PhB(OH)₂与底物2a配位后，形成配合物V1和V2， HAT过程的能垒分别降至28.19 kcal/mol和28.23 kcal/mol（TS-2和TS-3，图6），说明Lewis酸催化剂Mg(OTf)₂和PhB(OH)₂对2a底物的活化有促进作用。

图6. HAT过程的机理研究

（来源：Organic Letters）

综上所述，作者报道了有机光氧化还原和Lewis酸催化结合的脱氢/(3+2)环加成反应。本文首次开发了一种新型有机光氧化还原催化剂（t-Bu-DCQ）。此外，该方案为传统合成方法难以合成苯并呋喃[2,3-b]吡咯骨架提供了一种简洁有效的方法。

研究工作实验部分由硕士研究生肖腾飞完成，理论计算部分由河西学院闫盆吉副教授完成。研究工作得到了国家自然科学基金面上项目（21801102、21632003、21871116）、教育部“111”项目和甘肃省高校创新基金资助项目（No.2020A-116）的支持。

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