中科大龚流柱/汪普生团队J. Am. Chem. Soc.：α-芳基取代羰基化合物参与的钯催化烯丙胺烯丙位碳氢键不对称烷基化反应

导语：

过渡金属催化的烯丙基化反应是构建sp³碳-碳键和碳-杂键最便捷和高效的方法之一，在有机合成化学中占有重要的历史地位。但传统的过渡金属催化的烯丙基化反应通常需要使用活泼的烯丙基试剂，如烯丙基酯或烯丙基卤代物等，而烯烃通过烯丙基碳氢活化直接参与的烯丙基化反应则更具原子和步骤经济性。虽然钯催化的烯丙基碳-氢键官能团化反应已取得了一些重要进展，但立体选择性控制一直没有得到很好的解决。

近年来，中国科学技术大学龚流柱/汪普生团队先后通过钯/有机小分子协同催化和设计新型手性亚膦酰胺配体，发展了烯丙基碳-氢键的不对称官能团化反应，发现了调控区域和立体选择性的方法，提出了“质子-双电子协同转移”的钯配合物活化烯丙基碳-氢键的模式（Wang, P.-S.; Gong, L.-Z. Acc. Chem. Res. 2020, 53, 2841–2854）。近日，该团队报道了α-芳基取代羰基化合物参与的钯催化烯丙胺烯丙位碳氢键不对称烷基化反应，相关成果近期在线发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.1c10721）。

图1. 条件筛选

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先用喹啉苯乙酮1a与烯丙胺席夫碱2a作为模板底物，通过一系列反应条件筛选（图1），发现以Pd₂(dba)₃作为钯源，L4作为手性配体，2,5-DMBQ作为外源氧化剂，甲苯作为溶剂，在25 ℃下反应24小时能够以95%的产率和92% ee得到目标产物3aa。在最优反应条件下，首先对α-杂芳环羰基化合物的底物适用范围进行考察（图2）。在羰基这一侧，不论是取代苯基、杂芳环还是烷基取代基都能很好地适用此类反应（3ba-3ea）。取代的喹啉、吡啶以及苯并噻唑都能以较好的收率和对映选择性得到目标产物（3fa-3na）。此外，该反应也可以很好地兼容烯丙基胺席夫碱的2-位取代基，以良好的对映选择性生成目标产物（3nb-3ne）。值得注意的是，α-芳基酰基咪唑也可以适用该反应，各种取代类型的芳基和杂环芳基都能很好地兼容，但是α-烷基酰基咪唑不能有效地生成烷基化产物。

图2. 底物范围

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者通过DFT计算模拟了整个反应过程（图3）。配合物4通过质子和电子对协同转移（TS1）发生烯丙位碳氢键活化，生成Pd(II)中间体5。然后通过质子化和异构化过程生成π-烯丙基钯中间体8。8通过亲核试剂配位导向的球内成键过渡态TS3得到产物3ia。整个反应过程中的决速步骤是烯丙位碳氢键活化过程，该结论与动力学实验结果一致。

图3. DFT计算结果

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

这一成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.1c10721），该论文的第一作者是中国科学技术大学博士后王天赐。上述研究工作得到了科技部、国家自然科学基金委、安徽省科技厅、中科院战略性先导科技专项和青促会的资助。

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