【人物与科研】南开大学徐大振化学本科科研创新团队JOC：四组分反应构建氰基取代季碳中心
导语
多组分反应（MCR）是指三种或三种以上化合物一锅反应形成一个含有所有组分主要结构片断新化合物的过程。在过去的几十年里，MCR被广泛应用于天然产物合成以及新药的设计和开发中。一般来说，随着底物种类的增加，MCR往往会产生更多的副反应，同时生成大量的副产物。因此，对于更多种类底物四组分反应的设计仍然是一个具有挑战性的课题。近日，南开大学徐大振高级工程师及其指导的本科生创新科研团队在该研究领域取得了新的进展，报道了一种高效构建含氰基取代季碳中心链状分子的四组分反应策略，相关成果发表在J. Org. Chem. 2021（DOI: 10.1021/acs.joc.1c01863）。
徐大振高级工程师本科科研创新团队简介
徐大振指导的科研创新团队全部由在读本科生组成，主要研究领域是绿色有机合成。团队的理念是通过“师生四同”（“同学、同研、同讲、同行”）的培养方式，训练、提升本科生的实验创新能力，同时开展科研前言课题，培养基础学科拔尖人才后备力量，为实现“强基计划”做贡献。
徐大振高级工程师简介
徐大振，博士，高级工程师。2004年、2008年和2011年分别获南开大学理学学士、有机化学硕士和有机化学博士学位。2011年获南开大学优秀博士毕业生并留校工作。2013年晋升高级工程师。徐大振先后获得南开大学“劳动竞赛示范岗”先进个人，第十四届、十五届、十六届“挑战杯”天津市优秀指导教师。独立指导本科生获各级别创新奖40余项，其中国家级8项、省部级10项。指导9人完成本科生毕业论文，其中7次获“南开大学优秀论文指导教师”奖，三次获“天津市优秀论文指导教师”奖。
徐大振高级工程师主要研究离子液体催化和廉价金属铁催化反应，并用于开发对含吲哚骨架类化合物的绿色合成方法。其从2016年开始致力于本科生拔尖科研创新能力培养工作，其领导的研究小组全部由在读本科生组成，至今以本科生第一作者在Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、Green Chem.、Adv. Synth. Catal.、J. Org. Chem.等国际化学期刊发表论文近30篇。
前沿科研成果
四组分反应构建氰基取代季碳中心
季碳中心广泛存在于天然产物和合成药物中，目前季碳中心的构建仍然是现代有机合成化学中的一个挑战。另一方面，多组分反应一锅制备链状分子的方法主要集中在醛、胺、羧酸和异腈四组分构建链状α-酰胺的Ugi反应上（图1a）。尽管化学家们已经探索了各种四组分反应（4-CRs）并取得了巨大的进展，但更多的是这些反应通常发生环化，而没有得到链状产物（图1b）。此外，具有链状结构的药物分子更容易进入靶蛋白的空腔与之相互作用。因此，开发用于制备链状分子的新型4-CRs是非常有必要的。徐大振老师及其指导的本科生创新科研团队利用高效离子液体催化4-CR，实现了在温和条件下一锅直接构建含有氰基取代季碳中心链状分子的方法。
图1. 四组分反应
（来源：J. Org. Chem.）
作者首先选择靛红（1a）、丙二腈（2）、亚磷酸二乙酯（3a）和1-戊烯-3-酮（4a）作为模板底物，对不同催化剂和反应条件进行了筛选和优化。通过条件实验，发现[DABCO-H][AcO]离子液体是最优催化剂，在溶剂THF中以高达91%的产率得到目标产物（5a）。随后，在此反应条件下，作者研究了反应的底物范围。从反应结果上可以看出，含有不同取代的靛红均适用于此反应，得到比较理想的产率。而亚磷酸甲酯和苯酯的产率相对较低。丙烯酸酯类化合物不能作为烯酮底物参与此反应（图2）。
图2. 靛蓝、丙二腈、亚磷酸酯和烯酮的一锅反应
（来源：J. Org. Chem.）
随后，作者用芳香醛代替靛红，拓宽了底物反应范围（图3）。发现带有拉电子基和供电子基的芳香醛均适用于此4-CRs，以中等至较好的产率（47-74%）得到对应产物。值得注意的是，具有明显空间受阻或多取代基的芳香醛也能顺利参与该反应得到对应产物。
图3. 芳香醛、丙二腈、亚磷酸二乙酯和戊烯-3-酮的一锅反应
（来源：J. Org. Chem.）
此外，由于连续季碳中心间存在严重的空间位阻，构建相邻的季碳中心是有机合成中具有较大难度。作者希望通过该四组分反应来实现这一目标。因此，使用2-甲基喹啉作为亲核试剂代替亚磷酸二酯进行反应（图4）。发现各种取代的2-甲基喹啉均有较好的反应活性，得到含有连续季碳中心的产物9（46-91%）。
图4. 靛红、丙二腈、2-甲基喹啉和戊烯-3-酮的一锅反应
（来源：J. Org. Chem.）
为了深入了解该四组分反应机理，作者进行了两个控制实验。首先，前三组分反应2分钟后淬灭，发现分离得到的主要产物是A。如果将反应时间延长至30分钟后，分离得到的主要产物是B。在这些实验的基础上，作者提出了一种可能的反应机理（图5）。首先，靛红（1a）和丙二腈（2）间发生缩合生成中间体A，其在催化剂[DABCO-H][AcO]的活化下与亚磷酸二乙酯（3a）加成得到关键中间体B。然后，B再与1-戊烯-3-酮（4a）发生Michael加成，最终得到产物5a。
图5. 可能的反应机理
（来源：J. Org. Chem.）
为了证明该四组分反应的实用性，作者首先进行了克级合成（图6a）。并且产物可以用硼氢化钠高产率还原成相应的醇。进一步的活性研究表明，部分化合物具有良好的抗菌活性，可作为抗真菌先导化合物进行下一步深入研究。
图6. 克级合成和转换
（来源：J. Org. Chem.）
总结：
南开大学徐大振化学本科科研创新团队发展了一种离子液体催化的高效四组分反应，在温和的条件下实现直接构建含有氰基取代季碳中心的链状分子，部分产物具有良好的抗真菌活性，为季碳中心的构建提供了一个实用的方案。
本篇工作通讯作者为南开大学化学学院徐大振高级工程师和王阁工程师。第一作者是已毕业的本科生胡鑫。上述研究工作得到了“国家级大学生创新创业训练计划”创新训练项目（201810055095、202010055079、202110055069）的资助。同时要感谢南开大学化学学院给予的支持。
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