四川大学林云锋团队AM：肿瘤微环境响应仿生膜搭载HER2适配体修饰后DNA四面体-美登素偶联药物后对HER2阳性肿瘤的抑制作用

导语

HER2蛋白常作为很多肿瘤的标志物，如乳腺癌、卵巢癌和胃癌等，与肿瘤的生长、侵袭和预后等密切相关。抗体疗法常用于HER2阳性肿瘤，例如单克隆抗体、抗体药物偶联物（ADCs）。ADCs是将细胞毒性药物连接到单克隆抗体上，具有靶向肿瘤相关抗原和化疗药物输送的作用，但是生成成本昂贵。因此，适配体引介导的药物偶联物 (ApDCs) 因其高效的肿瘤靶向能力而得到关注。在之前的研究中，ApDCs的药物/载体比仅是1:1，载药量较低。此外，在体内治疗中，DNA材料仍面临很多的挑战，例如血清蛋白的吸附作用、单核吞噬细胞系统的清除以及靶组织中的渗透性/聚集性差。近日，四川大学林云锋教授课题组针对解决以上问题等方面取得了新的研究进展，相关研究成果发表在Adv. Mater. 2022, Jan 22:e2109609（DOI: 10.1002/adma.202109609）。

林云锋教授研究课题组简介

林云锋教授课题组首次将DNA适配体、DNA四面体框架核酸和化疗药物结合，进而制备出药物/载体比较高的ApDC药物，该策略能够简单高效地提高ApDC类药物的载药量和对肿瘤的杀伤效率；此外，课题组也首次将仿生膜材料和ApDC类药物结合，制备出肿瘤微环境响应的PEOz-erythrosome@HTD，克服了DNA类药物在体内运用中半衰期较短、组织渗透和聚集效果较差等缺点（图1）。

图1. 仿生红细胞膜包裹ApDC制备PEOz-erythrosome@HTD的及其抗肿瘤过程示意图。a）HTD的制备示意图。b）PEOz-erythrosome@HTD制备示意图。c）PEOz-erythrosome@HTD在肿瘤微环境中发挥抗瘤效果示意图。

（来源：Adv. Mater.）

林云锋教授简介

林云锋，教授，博士生导师。主要从事核酸纳米材料和再生医学研究。发表通讯/第一作者SCI论著165篇（累计影响因子约1400），包括Nature Protocols、Materials Today、Advanced Materials等，F1000推荐论文3篇，封面论文16篇，ESI热点论文2篇，ESI高被引论文12篇，SCI引用7000次。主编8部英文专著。担任Bone Research杂志执行主编，Cell Proliferation执行副主编等。

前沿科研成果

仿生红细胞膜包裹ApDC制备PEOz-erythrosome@HTD及其肿瘤抑制效果的研究

课题组前期研究中发现将HER2蛋白适配体（HApt）修饰于四面体框架核酸（tFNA）形成HApt-tFNA纳米材料，且对HER2阳性乳腺癌细胞具有优异的亲和力（Nano Lett. 2019, 19, 4505-4517）。美登素 (Maytansine，DM1) 是一种微管抑制剂，可以与 β-Tubulin结合进而有效限制微管蛋白的聚集或者解离。DM1的抗肿瘤作用是其他抗微管药物如紫杉醇（PTX）等的100~1000倍。由于肿瘤靶向性差且毒副作用较大，DM1很难单独运用于临床的肿瘤治疗。因此，DM1常被用作构建ADCs的细胞毒性药物组成部分。在本研究中，课题组先将DM1修饰为HApt-tFNA的多条单链的5’-端以增加药物/载体比。

作为一种新型ApDC类药物，HApt-tFNA@DM1（HTD）将运载更多的DM1（DM1/HApt-tFNA=3:1），并特异性呈递给HER2阳性的乳腺癌肿瘤中，更快更强地发挥对肿瘤抑制作用。此外，HTD对HER2阴性的乳腺癌细胞及正常乳腺细胞的亲和力和细胞毒性均较差，说明HTD具有一定的HER2蛋白靶向性，而对正常乳腺细胞的亲和力较低，可能也能够有效降低DM1对的正常细胞的细胞毒性作用，减少体内运用过程中毒副作用的发生。

图2. HTD对HER2阳性乳腺癌细胞（SKBR3和BT474）具有较好的亲和力，而对HER2阴性的乳腺癌细胞（MCF7）和正常乳腺细胞（MCF10A）的亲和力较差。

（来源：Adv. Mater.）

随后，考虑到DNA纳米材料在体内运用过程中，会受到血清蛋白的吸附作用、单核吞噬细胞系统的清除等较多因素的影响，进而使得体内循环时间较短且在靶点组织中的渗透性和聚集性差。本研究制备了一种仿生的、pH敏感的红细胞膜-人工脂质杂交纳米载体，它对肿瘤微环境敏感，在酸性环境中能有效的实现结构的裂解及HTD的释放（图3）。

图3. 不同仿生膜结构在不同pH环境下结构的变化。a）erythrosome在pH 7.4（i）、6.5（iv）和5.0（vii）的结构变化。PEOz-liposome在pH 7.4（ii）、6.5（v）和5.0（viii）的结构变化。PEOz-erythrosome在pH 7.4（iii）、6.5（vi）和5.0（ix）的结构变化。b) PEOz-erythrosome在pH 7.4、6.5和5.0下粒径大小随时间的变化。c）erythrosome@HTD、PEOz-liposome@HTD和PEOz-erythrosome@HTD在pH 7.4、6.5和5.0下HTD的释放情况。d）PEOz-erythrosome@HTD的pH响应示意图。e）PEOz-erythrosome@HTD在pH 6.5药物释放的观察。

（来源：Adv. Mater.）

图4. free HTD、erythrosome@HTD、PEOz-liposome@HTD和PEOz-erythrosome@HTD在血液中的存留时间比较。a）free HTD在血液中的存留时间。b）erythrosome@HTD（i）、PEOz-liposome@HTD（ii）和PEOz-erythrosome@HTD（iii）在血液中的存留时间。c）free HTD在肿瘤中的聚集。

（来源：Adv. Mater.）

在HER2阳性肿瘤治疗的体内研究中发现，通过尾静脉注射free DM1、free HTD、erythrosome@HTD、PEOz-liposome@HTD和PEOz-erythrosome@HTD后，HTD很快就会被机体清除而使得血液中存留时间较短且在肿瘤中的聚集较少，而erythrosome@HTD、PEOz-liposome@HTD和PEOz-erythrosome@HTD则能够在血液中存留较长的时间（图4）。在体内HER2阳性肿瘤抑制实验中，PEOz-erythrosome@HTD组能够有效聚集于肿瘤组织中并抑制肿瘤的生长，且对重要的组织器官（心肝脾肺肾等）的毒性作用较小。PEOz-erythrosome@HTD的制备，可用于药物的靶向递送和肿瘤微环境响应并释放HTD，增加HTD的血液循环时间。此外，由于具有将好的HER2阳性肿瘤细胞的亲和力，HTD被释放后能够有效地快速聚集于肿瘤组织中，进而发挥抗肿瘤效果（图5）。

图5. 在阳性肿瘤模型中抗瘤效果检测。a）给药示意图。b）肿瘤模型鼠肿瘤大小及老鼠体重的检测。c）瘤子离体后采图。d）PEOz-liposome@HTD和PEOz-erythrosome@HTD在肿瘤中聚集情况检测。e）肿瘤组织HE染色。

（来源：Adv. Mater.）

这一相关研究成果以标题“Biomimetic Nanoerythrosome-Coated Aptamer-DNA Tetrahedron/Maytansine Conjugates: pH-Responsive and Targeted Cytotoxicity for HER2-positive Breast Cancer”发表于Advanced Materials。本研究工作实验部分由博士研究生马文娟和硕士研究生杨雨婷共同完成，林云锋教授为通讯作者。上述研究成果获得国家自然科学基金的资助。

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●扬州大学庞欢Angew. Chem.：原位生长系列MOF/MXene三维复合材料、衍生物