【有机】余金权教授团队JACS：利用瞬态导向基团实现伯醛的位点选择性芳基化反应

 

导读：

近日，美国斯克里普斯研究所余金权教授团队报道了通过合理设计L,X-型瞬态导向基团（TDG），实现了伯醛的位点选择性β-和γ-C(sp³)-H键芳基化反应。同时，2-吡啶酮配体的使用对于反应也至关重要。此外，作者还进行了相关的机理研究以及计算，从而进一步了解反应的过程。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c13586）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文：

自2016年以来，L,X-型瞬态导向基团（TDG）已成为Pd(II)催化C-H官能团化的有力工具，可避免导向基团的引入与去除。2016年，余金权教授团队使用甘氨酸作为TDG，实现了C(sp³)-H键的芳基化，但底物仅限于酮和邻甲基苯甲醛。随后，底物范围被进一步扩展至苄基与邻位官能团化苯甲醛衍生物。Ge等团队开发了一种基于氨基酸的TDG，可实现脂肪醛的β-和γ-位芳基化（Scheme 1a）。尽管这类反应已取得一定的进展，但底物仅限于仲醛或叔醛。迄今为止，仅有Li和Ge团队报道了两个伯醛的例子，即甲基和亚甲基C(sp³)-H键的芳基化，收率分别为46%和25%。此外，无环伯醛的β-亚甲基C-H键的官能团化仍有待开发。迄今为止，尚未有文献报道通过设计不同的TDG来控制 C(sp³)-H活化中的位点选择性。值得注意的是，通过使用氰基苯衍生物作为偶联底物的自由基途径，是脂肪醛β-芳基化的一种替代方法（Scheme 1b）。在此，余金权教授团队报道了一种将配体和TDG相结合的策略，从而实现了钯催化伯醛的位点选择性β-和γ-C(sp³)-H键芳基化反应（Scheme 1c）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以伯醛1a与4-碘苯甲酸甲酯作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以Pd(OAc)₂作为催化剂、TDG1与L8作为配体，氯乙酸作为酸，同时加入AgTFA与Ag₂CO₃时，可在HFIP溶剂中反应，最终获得80%收率的β-芳基化产物2a。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在获得β-芳基化的最佳反应条件后，作者首先对伯醛底物1的范围进行了扩展（Table 2）。一系列线性醛均可顺利进行反应，以良好的收率获得相应的产物2a-2c。β-位含有环己基的脂肪醛具有较差的反应性（2d，收率41%），而γ-位含有环己基的脂肪醛则反应性不受影响（2e，收率69%）。此外，含有苯基、氟、酰胺基等官能团的脂肪醛底物，均与体系兼容，获得相应的产物2f-2o，收率为50-81%。同时，该反应很容易进行克级规模实验，以70%的收率获得2a。此外，当使用戊醛（1b）作为底物时，芳基碘的负载量可减少到1.2 equiv，获得64%收率的2b。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对β-芳基化反应中芳基碘底物的范围进行了扩展（Table 3）。研究表明，一系列具有不同电性的芳基碘底物，均可与1a顺利反应，获得相应的产物3a-3o，收率为45-83%。其中，对氰基取代的芳基碘化物的收率偏低（3h，45%）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

值得注意的是，当使用TDG2与L8的组合，该策略还可实现γ-C(sp³)-H键的芳基化反应。因此，作者对γ-芳基化反应中伯醛的底物范围进行了扩展（Table 3）。研究表明，在、伯醛的β-位含有甲基、戊基、新戊基、4-甲基戊基、环己基、环戊基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物5a−5f，收率为59-72%。含有乙酰氧基和苯基的醛底物，也与体系兼容，如5g与5h。此外，在β-位含有四元中心的伯醛底物，也为合适的底物，产物5i-5k收率为46-83%。然而，亚甲基γ-C(sp³)-H芳基化的效率较低，如5l。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者还对γ-芳基化反应中芳基碘的底物范围进行了扩展（Table 5）。研究表明，含有各种吸电子基的芳基碘均可顺利与4c反应，获得相应的产物6a-6j，收率为48-71%。同时，对于含有荧光基团的底物（6k）以及衍生自天然产物的芳基碘（6l-6m），均与体系兼容。然而，含有电中性和供电子基的芳基碘，则具有较差的反应性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了进一步了解位点选择性，作者以丁醛1p与4-碘苯甲酸甲酯作为底物，分别在上述两种标准条件下反应，分别获得β-芳基化产物2p（β/γ > 20:1）和γ-芳基化产物5m（γ/β = 9:1）。该反应涉及五/六元螯合TDG的形成（Scheme 2）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者还对反应机理进行了研究（Scheme 3）。首先，作者通过氘掺入实验发现芳基化产物中没有氘的掺入，从而表明C-H键的断裂过程对于β-和γ-C(sp³)-H芳基化都是不可逆的（Scheme 3a）。其次，通过动力学同位素效应（KIE）研究发现，C-H键的断裂是β-和γ-C(sp³)-H芳基化的速率和位点选择性决定步骤。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者还对通过相应的C(sp³)−H键断裂过渡态（TS）的DFT建模来研究TDG对位点选择性的影响（Scheme 4）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：美国斯克里普斯研究所余金权教授团队开发了一种钯催化伯醛的位点选择性β-和γ-C(sp³)-H键芳基化的策略，该反应涉及使用瞬态导向基团的过程。同时，该策略具有底物范围广泛、化学选择性出色、反应条件温和等特点。此外，通过该策略从而进一步表明了TDG对位点选择性具有重要的影响。

论文信息：

Pd^II−Catalyzed Site-selective β- and γ‑C(sp³)−H Arylation of Primary Aldehydes Controlled by Transient Directing Groups

Yi-HaoLi, Yuxin Ouyang, Nikita Chekshin, and Jin-Quan Yu*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.1c13586

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