最近，诺奖得主马普煤炭所的Benjamin List课题组利用组内发展的具有受限空间结构的手性imidodiphosphorimidate（IDPi）催化剂，实现对映体纯四级硅醚的不对称合成。该反应以对称性的双(2-甲基烯丙基)硅烷和苯酚为原料，通过有机催化剂催化的去对称化C-C键生成和硅氢交换转化，合成一系列含硅手性中心的四级硅醚。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c04261）。
含碳立体中心的化合物在自然界中普遍存在，也是过去几十年有机合成界研究重点。相比之下，同属第四主族的含硅立体中心有机硅化合物的不对称合成却研究甚少。目前对映体纯的有机硅化合物在材料科学、聚合物合成、手性配体、药物化学等方面已显示出重要的应用价值，因此有必要进一步扩充有机硅化合物的“合成工具箱”。文献调研显示，已报道的含硅立体中心有机硅化合物合成方法主要有两类：1）非手性含硅化合物的去对称化或不对称合成；2）消旋的有机硅化合物的动力学拆分。但这两类方法都是通过过渡金属催化剂或酶催化剂催化，利用有机催化剂催化的不对称合成方法尚未有人报道。最近，马普煤炭所的Benjamin List课题组利用组内发展的手性IDPi催化剂，首次实现有机催化剂催化的含硅立体中心有机硅化合物的不对称合成。如图1所示，作者最初设想是对称的双(2-甲基烯丙基)硅烷1在酸催化剂催化下生成β-硅稳定的碳正离子中间体，然后被醇2亲核进攻得到产物5（eq 1）。但是后期研究发现，β-硅稳定的碳正离子中间体会先发生分子内正离子-π环化，得到硅正离子等价物，最后和醇2反应得到产物4（eq 2）。
（图1，来源：J.
Am. Chem. Soc.）
作者首先以双(2-甲基烯丙基)硅烷1a和2,6-二甲基苯酚2a为原料开展反应条件筛选，以期高产率和高对映选择性地合成含硅立体中心的四级硅醚4a。如Table 1所示，通过对IDPi催化剂3a-3e、反应溶剂、反应温度的筛选，得出如entry 9所示的最优反应条件。在此最优反应条件下，能以>95%的产率和97:3的e.r.得出主要产物4a，次要产物5a的产率<5%。
（Table 1, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
底物拓展和应用（Table 2, Figures 1-2）：
（Table 2，来源：J.
Am. Chem. Soc.）
作者接着以Table 1优化出的最优反应条件开展底物拓展研究。如Table
2所示，一系列含不同R取代基的硅烷，都能和2,6-二甲基苯酚2a发生反应，得到对应的四级硅醚4。其中：1）苄基上苯环的对位、间位、邻位含供电子或吸电子取代基的硅烷1b-1i和含双取代基的硅烷1j参与的反应，都能以高产率和高对映选择性得到对应产物4b-4j；2）含大位阻萘环的硅烷1k参与的反应，也能以高产率和高对映选择性得到对应产物4k；3）含苯基或对位被供电子或吸电子取代基取代苯基的硅烷1l-1n参与的反应，都能以良好的产率和高对映选择性得到对应产物4a-4j；4）含噻吩取代基的硅烷1o参与的反应，也能以良好的产率和高对映选择性得到对应产物4o；5）三(2-甲基烯丙基)硅烷1p和R 取代基为乙基的硅烷1q以及如图2所示其它硅烷参与的反应，所得产物对映选择性都较差。
（图2，来源：J.
Am. Chem. Soc.）
作者同时对含不同取代基的苯酚进行了底物拓展，如Table S2 in SI所示，硅烷1a和其它苯酚间的反应，部分反应所得产物产率虽高但对映选择性很差，部分反应未得到理想产物。
（Table S2 in SI，来源：J.
Am. Chem. Soc.）
为了确定产物的立体构型，作者尝试通过X-单晶衍射分析得出其绝对构型。作者一开始尝试了各种常规的单晶生长方法，但都未能得出产物的单晶。最后，作者通过MOF辅助共晶法“CS-XRD”（crystalline sponge-XRD）得到晶体，再用X-单晶衍射分析得出产物4b绝对构型为R型（Figure 1a和Figure
S30 in SI），CS-XRD的操作流程如Figure S30a in SI所示。同时，作者还通过圆二色谱进一步确定了产物的绝对构型（Figure 1b）。
（Figure 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）
（Figure S30 in SI，来源：J.
Am. Chem. Soc.）
为了体现该反应的应用价值，作者进行了克级规模反应和后期转化研究。如Figure 2所示，在克级规模下能以高产率和高对映选择性得到产物4a。4a的后期转化研究显示，该化合物可以很方便地转化成一系列衍生物，包括：1）4a分别经硼氢化-氧化、环丙烷化反应、环氧化反应、加氢还原，在未降低产物对映选择性前提下，得到对应的产物6-9；2）4a经加氢还原和DIBAL-H还原，得到构型保持的氢硅烷10，10经Pt催化剂催化的氢硅烷化，得到四级硅烷11；3）4a和丁基锂发生反应，可以直接构建Si-C键得到四级硅烷12，但会降低对映选择性；4）4a经DIBAL-H还原，得到构型保持的氢硅烷13，13经Pt催化剂催化的分子内氢硅烷化，得到环状的四级硅烷14；13也可以在钯碳催化下和水发生脱氢偶联，得到构型反转的产物硅醇15；5）4a可以直接硼烷化，得到硅烷16。
（Figure 2，来源：J.
Am. Chem. Soc.）
机理研究（Figures 3-4）：
（Figure 3，来源：J.
Am. Chem. Soc.）
最后，作者尝试研究该反应可能的反应机理。如Figure 3所示，作者首先进行了控制反应实验。在eq. 1的实验中，副产物5b未和硅烷1l反应，证明5b不是可能的反应中间体。在eq. 2的实验中，降低IDPi催化剂至1.0 mol%，硅烷1a和2,6-二甲基苯酚2a会反应得到对映选择性差的环状四级硅烷17a（53:47 e.r.）。17a参与eq. 3的反应，能得到高对映选择性产物4a，证明17a的生成步不是反应对映选择性决速步，而Si-O键生成和烯烃的质子化可能是反应对映选择性决速步。因此，结合SI中DFT计算研究，作者提出了如Figure 4所示的可能反应机理。IDPi催化剂先质子化硅烷1，得到离子对I，硅的超共轭效应能够稳定生成的碳正离子。离子对I发生正离子-π环化，得到离子对II。离子对II可以发生Si−C键裂解，得到离子对III。苯酚2a进攻离子对III即可得到手性硅醚4和催化剂IDPi，完成整个循环。同时，离子对II也可以发生去质子化得到环状四级硅烷17。
（Figure 4，来源：J.
Am. Chem. Soc.）
总之，List课题组利用组内发展的IDPi催化剂，首次实现有机催化剂催化的手性硅醚不对称合成。该反应具有可规模化、底物普适性好、操作简单的优点，在含硅材料、制药工程和手性配体方面具有应用前景。
Organocatalytic Asymmetric Synthesis of Si-Stereogenic Silyl
Ethers
Hui Zhou, Jung Tae Han, Nils Nöthling, Monika M. Lindner,
Judith Jenniches, Clemens Kühn, Nobuya Tsuji, Li Zhang, and Benjamin List*J.
Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c04261
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