【有机】JACS：二聚生物碱Flueggeacosine B的4步合成

导读：

最近，韩国科学技术院（KAIST）Sunkyu Han课题组报道了叶底珠属高氧化态二聚生物碱Flueggeacosine B的高效半合成，并纠正其绝对构型。作者设计了两代合成路线，第一代合成路线以钯催化的偶联反应为关键反应，经7步反应实现其合成；第二代合成路线以可见光促进的铜催化交叉脱氢偶联（CDC）反应为关键反应，经4步实现其合成。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c03861）。

背景介绍和逆合成分析（Scheme 1）：

Flueggeacosine B是从叶底珠（Flueggea suffruticosa）中分离出的一种叶底珠属二聚生物碱（Scheme 1）。最初认为Flueggeacosine B是由单体allosecurinine（7）和其对映异构体viroallosecurinine二聚而成的分子1a。然而，由于从Flueggea suffruticosa中分离得出的是allosecurinine（7）而不是viroallosecurinine，因此，作者认为Flueggeacosine B的分子结构应该是1b。其是由两个allosecurinine（7）二聚而成，通过C3−C15′键连接，构建独特的1,6二羰基片段。出于Flueggeacosine B独特的二聚体结构和重要的神经元分化活性，韩国科学技术院（KAIST）Sunkyu Han课题组以allosecurinine（7）为起始原料，设计了两条路线来实现其合成。如Scheme 1所示，作者第一代合成路线采用了2和3参与的钯催化的Liebeskind−Srogl偶联反应来实现二聚化，但官能团转化会导致步骤较多。因此作者提出了第二代合成路线，以可见光促进的铜催化交叉脱氢偶联（CDC）反应，实现其二聚合成。

（Scheme 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

Flueggeacosine B的两代合成（Schemes 2-5）：

作者首先开展Flueggeacosine B的第一代合成（Scheme 2）。为了确保有足够的起始原料，作者发展了从Flueggea suffruticosa中分离出十克级allosecurinine（7）的分离方法（详见SI）。allosecurinine（7）在m-CPBA氧化下发生Meisenheimer重排，得到phyllantidine（5）。phyllantidine（5）发生锡化反应，得到锡试剂3。同时，allosecurinine（7）也可以通过N氧化和VO(acac)₂介导的Polonovski反应，得到烯胺化合物6，6发生臭氧氧化断裂和甲醇参与的1,6-共轭加成，得到化合物4。4发生Pinnick氧化和硫酯化得到硫酯2。最后，硫酯2和锡试剂3发生钯催化的Liebeskind−Srogl偶联反应，成功合成Flueggeacosine B（1b），1b的核磁谱图和圆二色谱图和分离的天然产物一致。同时，作者以硫酯2和锡试剂ent-3为原料，合成Flueggeacosine B（1a），1a的核磁谱图和圆二色谱图和分离的天然产物不一致。因此Flueggeacosine B的正确构型是分子1b。总之，作者以allosecurinine（7）为起始原料，通过第一代合成路线以7步反应43%的理想值得到Flueggeacosine B。

（Scheme 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

（Scheme 3A-3B, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了减少合成步骤并提高合成理想值，作者开展了Flueggeacosine B的第二代合成，希望通过可见光促进的交叉脱氢偶联（CDC）反应，来实现缺电子烯烃allosecurinine（7）和醛4的直接偶联。如Scheme 3A所示，作者设想通过氢原子转移（HAT）将醛A转化成酰基自由基D；D和烯烃发生自由基共轭加成得到自由基中间体E；E发生卤原子转移自由基加成得到β-氯代酮F；F再发生单分子共轭碱消除（E1cB）反应即可得到产物C。为此，作者以烯酮8和醛9为底物开展模板反应研究。通过如Scheme 3B所示的条件筛选，成功实现8和9的直接偶联，以53%的中等产率得到理想产物10。条件筛选显示降低铜催化剂浓度可以减少副产物11的生成，有利于理想产物10的合成。添加剂奎宁环和奎宁环盐酸盐在该反应中必不可少。铜催化剂的缺失则会导致产率显著降低，可能是因为这会导致自由基生成的不可控。Scheme 3C的自由基钟实验显示该反应是一个自由基反应。因此，作者提出了如Scheme 3D所示的可能反应机理。首先在525 nm可见光促进下，一价铜催化剂Cu(dap)₂Cl（(dap=2,9-bis(p-anisyl)-1,10-phenanthroline）转化成激发态，促使TBEC的O-O键发生还原裂解，得到二氧化碳和叔丁氧自由基。叔丁氧自由基和醛A发生HAT反应得到酰基自由基D。D和烯烃B发生共轭加成得到亲电性自由基中间体E。E和二价铜发生氯迁移，得到β-氯代酮F和一价铜烷氧化物。所得β-氯代酮F发生E1cB消除即可得到产物C。所得一价铜烷氧化物则可以在奎宁环和奎宁环盐酸盐的促进下和dap反应得到活性铜催化剂Cu(dap)₂Cl，完成整个循环。

如Scheme 4所示，利用Scheme 3得到的可见光促进的交叉脱氢偶联（CDC）反应，作者成功实现缺电子烯烃allosecurinine（7）和醛4的直接偶联，以30%的产率得到Flueggeacosine B（1b）。总之，作者采取的第二代合成路线能以4步反应75%的理想值得到Flueggeacosine B。

（Scheme 3C-3D, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

（Scheme 4, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者研究了该可见光促进的交叉脱氢偶联（CDC）反应的底物拓展和应用。如Scheme 5所示，芳基、烯基、烷基醛都能和环戊烯酮发生偶联反应，以中等产率得到对应产物14-18。带复杂基团的缺电子烯烃，包括3个甾体化合物，也可以和醛发生偶联反应，得到对应产物19-23。其中，甾体化合物24参与的偶联反应，由于受到自由基反应位点附近位阻影响，会得到源自1,5-氢迁移的副产物23’。

（Scheme 5, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：

总之，Sunkyu Han课题组先通过第一代合成路线合成高氧化态二聚生物碱Flueggeacosine B并纠正其绝对构型，再通过第二代合成路线，进一步简化Flueggeacosine B的合成。作者认为第二代合成路线中使用的光促进铜催化交叉脱氢偶联反应为合成共轭的二羰基化合物提供了新的合成选择。

论文信息：

Synthesis of Dimeric Securinega Alkaloid Flueggeacosine B: From Pd-Catalyzed Cross-Coupling to Cu-Catalyzed Cross-Dehydrogenative Coupling

Gyumin Kang and Sunkyu Han*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c03861

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