【有机】Pd–H/异硫脲协同催化非环状酯与烷氧联烯的不对称烷基化反应构筑反式-手性羟醛缩合产物

金属氢化物（M-H）和Lewis碱有机催化剂协同催化策略是一种有待进一步开发但对于合成聚酮化合物等生物活性分子具有重要意义的新方法。Lewis酸可以有效地催化烯醇化物或烯醇等价物与羰基亲电子试剂的Mukaiyama型羟醛缩合反应（Figure 1a），但无需羰基亲电子试剂就可以合成羟醛缩合产物的方法仍面临巨大挑战。基于上述研究背景，美国印地安那大学伯明顿分校Thomas N. Snaddon课题组成功实现了Pd–H/异硫脲协同催化非环状酯与烷氧联烯的不对称烷基化反应，用于制备各种反式手性羟醛缩合产物（Figure 1b）。作者猜测异硫脲作为Lewis碱可以活化非环状酯形成(Z)-O-C1-烯醇铵中间体。同时，瞬态氢化钯（Pd-H）可以活化烷氧联烯形成O-取代π-烯丙基钯中间体。然后，这两种中间体再发生不对称烷基化反应。相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202201753）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者以五氟苯酯1与苄氧联烯2a为模板底物，通过对烷氧联烯的取代基、催化剂、配体以及溶剂等条件进行筛选，确定最优条件为（Table 1）：以五氟苯酯1与苯氧联烯2b为模板底物，以20 mol% LB2和4 mol% (dppf)PdG3为催化剂，以甲苯为溶剂，在室温条件下反应18 h，能以90%的收率、99%的对映选择性以及9.5:1的非对映选择比得到产物3b。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最优反应条件下，作者对不对称烷基化反应的底物范围进行了考察（Scheme 1）。各种邻位、间位、对位苯基取代、1-萘基以及2-萘基取代的氧联烯均能与五氟苯酯1反应，并能以良好至优秀的收率、对映选择性以及良好的非对映选择性得到相应产物。同时，各种环状或非环状脂肪族取代的氧联烯也能较好地适应反应条件，并能以良好的收率、优异的对映选择性以及中等的非对映选择性得到相应产物。此外，各种吸电子或给电子苯基取代、2-萘基取代、吲哚或吡咯等杂芳基取代以及烯基取代的五氟苯酯也能较好地适应反应条件，并能以良好至优秀的收率、非对映选择性以及优异的对映选择性得到相应产物。其中，通过简单的脱保护过程，产物22可以转化为羟基取代的酰胺衍生物37。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在三级胺存在条件下，3a与对溴苯甲酰胺反应可以转化为化合物38。其中，38的绝对构型通过X-单晶衍射确定（Scheme 2）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在适当的氧化剂存在下，α-支链五氟苯与气态氨反应生成的伯胺可发生立体选择性重排（Scheme 3）。在气态氨存在下，各种芳基乙酸五氟苯酯与苯氧联烯的不对称烷基化反应产物可发生胺化反应转化为相应的伯胺衍生物。然后，以Pb(OAc)₄为氧化剂，伯胺衍生物可经历Hofmann重排过程，并能以良好的收率、优异的对映选择性和非对映选择性得到一系列N-氨甲酰基1,2-氨基醇。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步证明反应机理，作者制备了α,α-氘代试剂1-D₂。在最优反应条件下，1-D₂与2b反应生成烷基化产物，其中一个氘原子转移到了苯氧联烯的碳上，而另外一个氘原子保持不变（Scheme 4）。此外，无论反应中缺少催化剂LB2还是(dppf)PdG3，反应均不能正常发生。这些结果表明Pd–D中的氘原子源自酰胺离子中间体。基于机理研究以及实验结果，作者推测可能的反应机理如下（Scheme 4）：首先，异硫脲（NR₃）与非环状五氟苯（Pfp）酯反应生成PfpO^–和酰胺离子I；然后，酰胺离子I被Pd捕获，形成(Z)-O-C1-铵化烯醇中间体和Pd–H；Pd–H可选择性地与烷氧联烯的末端π-键结合形成O-取代π-烯丙基钯中间体；最后，O-取代π-烯丙基钯中间体又可被(Z)-O-C1-铵化烯醇中间体捕获，生成反式手性羟醛缩合产物，同时两种催化剂重新进入循环。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小结：美国印地安那大学伯明顿分校Thomas N. Snaddon课题组成功实现了Pd–H/异硫脲协同催化非环状酯与烷氧联烯的不对称烷基化反应，并能以良好至优秀的收率、对映选择性以及非对映选择性得到一系列反式手性羟醛缩合产物。通过简单的衍生反应，各种含五氟苯基的羟醛缩合产物可以转化为相应的N-氨甲酰基1,2-氨基醇。

论文信息：

A Pd–H/Isothiourea Cooperative Catalysis Approach to anti-Aldol Motifs: Enantioselective α-Alkylation of Esters with Oxyallenes

Hua-Chen Lin, Gary J. Knox, Colin M. Pearson, Chao Yang, Veronica Carta and Thomas N. Snaddon*

Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202201753

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