【有机】Angew：铑催化的苯并环丁酮和苯乙烯(4+1)环加成反应

单原子的同系化反应作为一种高效的合成策略被广泛运用于复杂结构分子的合成中。其中单个碳原子的插入扩环反应由于其新颖的构环思路逐渐进入化学家的视角。早期的Buchner-Curtius-Schlotterbeck反应是以重氮化合物为C1合成子，在路易斯酸催化条件下实现苯并环丁酮扩环反应得到苯并环戊酮，该反应需要使用强酸性试剂，同时选择性难以控制（Scheme 1a）。随后,王剑波教授和Murakami教授提出从苯并环丁醇底物出发，在铑催化条件下，利用β-碳消除的策略高选择性地实现了单个碳原子的插入扩环反应（Scheme 1b）。以上的反应转换均需要使用有毒、易爆的重氮化合物作为C1合成子，如果能够使用一种更普通、更稳定、毒性更小的试剂来实现单个碳原子的扩环反应，将使得这类反应转化更具吸引力。

Scheme 1. One-carbon ring expansion with benzocyclobutenones.

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

近日，夏莹教授和董广彬教授合作报道了利用苯乙烯作为C1源，在铑催化条件下实现了苯并环丁酮的扩环反应，用于构建2-茚酮类骨架分子。该反应的亮点在于：1）烯烃作为常见的C2合成子，能够高选择性地实现单个碳原子的插入，避免了重氮化合物的使用；2）机理实验证明了b-H消除过程有效降低了决速步碳碳键还原消除的能垒，解释了反应高选择性的原因。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202202703）。

Table 1. Optimization of the (4+1) cycloaddition.

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以苯并环丁酮1a和苯乙烯为底物，对(4+1)环加成反应条件进行了筛选（Table 1）。在不加铑催化剂以及瞬态导向基时，反应均不能够进行（Entry 2和Entry 4）。添加剂NaBAr^F和TsOH×H₂O的加入能够有效地提高反应的产率（Entry 3和Entry 6）。同时，作者对不同取代的吡啶导向基进行了筛选，发现：N5,N5-二甲基吡啶-2,5-二胺（DG1）能够取得最好的反应效果（Entry 5）。进一步对反应溶剂、温度等因素筛选得到最优反应条件为：以[Rh(C₂H₄)₂Cl]₂为催化剂，DG1为瞬态导向基，NaBAr^F、TsOH以及H₂O为添加剂，MeTHF为溶剂，在150 ℃条件下，以65%的分离产率得到2-茚酮产物3a（Entry 1）。

Table 2. Substrate scope of the reaction.

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最优反应条件下，作者对反应底物的兼容性进行了考察（Table 2）。苯环上含不同供吸电子取代基的苯并环丁酮以及苯乙烯均能够兼容反应的进行。其中，与缺电子取代基底物相比，带有供电子取代基的底物具有更好的反应选择性（如：3d vs 3i、3y vs 3z、3ac vs 3ae）。作者推测可能的原因是：吸电子基的引入可以降低还原消除的能垒（TS3-2），或者是增加b-H消除过程的能垒，使得反应得到的(4+2)环加成的副产物。不同的官能团，如醚键（3f和3g）、酯基（3h）、氰基（3j）、硼酸酯（3o）、硅基（3p）均能够兼容反应的进行。同时，甾体类天然产物也可以通过该反应进行后续的衍生（3x）。

Scheme 2. Synthetic utilities and further development.

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在得到2-茚酮化合物库后，作者进一步对反应的实用性进行了拓展。首先，该反应能够放大至克级规模并以优秀的产率得到目标产物（Scheme 2a）。产物3t在不同条件下能够进行一系列衍生化反应（Scheme 2b）,如：酮羰基在NaH、Comin试剂条件下得到三氟甲磺酸酯5t，随后发生Suzuki偶联得到产物6t；在TBSCl条件下得到硅醚产物7t，或者是被DIBAL-H还原得到醇9t等。另外，作者发现当在反应中加入吡啶配体以及手性磷酸时，可以改变反应途径，主要得到(4+2)产物（Scheme 2c）。

Scheme 3. DFT calculations.

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了更好地解释不同反应途径选择性的问题，作者对整个过程进行了DFT计算（Scheme 3）。活性中间体Rh-酮亚胺int1首先发生氧化加成得到五元铑环int2。由于苯环的空间位阻，配位的苯乙烯能够选择性地发生迁移插入得到能量较低的中间体int3-1。随后可能存在两种反应途径：途径一, int3-1中间体经历过渡态TS3-2直接发生还原消除得到int4-2，进而得到(4+2)副产物。途径二，int3-1经历b-H消除，H的重新插入、还原消除三个过程得到int6，从而得到(4+1)产物。计算结果表明：不同反应途径的决速步均为C-C还原消除过程，并且途径二中过渡态TS4能垒要比途径一中过渡态TS3-2低2.5kcal/mol，因此主要得到(4+1)产物。同时，该反应过程也很好地解释了吡啶配体以及手性磷酸的加入能够参与金属中间体的配位，从而改变反应途径。

总结：芝加哥大学夏莹教授和董广彬教授合作报道了以苯乙烯作为C1源，实现了铑催化条件下苯并环丁酮的单个碳原子的插入扩环反应，构建了一系列2-茚酮类骨架分子。反应具有非常好的官能团兼容性，同时作者也对反应机制进行了深入的解释。

论文信息：

Rhodium-Catalyzed (4+1) Cycloaddition between Benzocyclobutenones and Styrene-Type Alkenes

Shusuke Ochi, Zining Zhang, Ying Xia* , Guangbin Dong*

Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202202703）

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