【有机】加州大学Valerie A. Schmidt课题组Nat. Commun.：铜催化非共轭亚胺和烯烃的2+2光环加成反应

导读：近日，加州大学圣地亚哥分校Valerie A. Schmidt课题组报道了一种铜催化非共轭亚胺和烯烃的光环加成反应，从而合成了一系列多取代的氮杂环丁烷衍生物。通过相关的实验以及理论计算研究表明，反应涉及通过金属-配体电荷转移（MLCT）途径选择性活化烯烃，从而实现亚胺和烯烃的2+2光环加成反应。相关研究成果发表在Nat. Commun.上（DOI: 10.1038/s41467-022-30393-6）。

（图片来源：Nat. Commun.）

正文：

含氮杂环化合物是小分子药物中普遍存在的结构单元。目前，已有大量合成三元、五元和六元氮杂环化合物策略的报道，但对于四元氮杂环化合物的合成却较少有文献报道。两个π-底物之间的2+2光环加成反应是构建四元环化合物的典型方法。虽然此类反应常受到限制，但Paternò-Büchi反应可用于氧杂环丁烷的构建。若使用亚胺代替醛或酮的Aza-Paternò-Büchi类似物，通常不会形成类似的氮杂环丁烷。Maruoka课题组报道了一种罕见的分子间2+2光环加成反应，从而实现了氮杂环丁烷分子的合成，该反应涉及使用萘醛衍生的N-磺酰基醛亚胺和苯乙烯或苯并呋喃作为底物（Fig. 1a）。然而，此类反应仅限于一些特定的底物。最近，Schindler课题组开发了一种fac-Ir(dFppy)₃和蓝光辐射的光催化体系，从而实现了环状乙醛酸亚胺与多种烯烃的偶联（Fig. 1b）。此外，Sivaguru课题组开发了一种对映选择性分子内的2+2光环加成反应（Fig. 1c）。Schindler课题组也开发了一种用于合成稠合氮杂环丁烷的策略，涉及使用 [Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)](PF₆)作为选择性活化乙烯基芳烃的光敏剂（Fig. 1d）。然而，对于通过催化剂控制2+2亚胺-烯烃光环加成反应（IOPC）构建氮杂环丁烷分子的一般策略，仍然有限。在此，加州大学圣地亚哥分校Valerie A. Schmidt课题组报道了一种铜催化非共轭亚胺和烯烃的光环加成反应，从而合成了一系列多取代的氮杂环丁烷衍生物（Fig. 1e）。

（图片来源：Nat. Commun.）

首先，作者以N-丁基-2-甲基丙-1-亚胺1与降冰片烯作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，使用TpCu（hydrotris(pyrazolyl)borate copper(I)）为催化剂，在可见光辐射下，于乙醚溶剂中反应，从而获得79%收率的氮杂环丁烷产物1A。

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在获得上述最佳反应条件后，作者首先对亚胺底物的范围进行了扩展（Fig. 2）。首先，N-烯丙基胺与异丁醛、3-甲硫基丙醛或甜瓜醛缩合得到的醛亚胺，均可顺利反应，获得相应的产物2-4，收率为62-92%。带有环丙基的亚胺，也与体系兼容，获得相应的产物5-6，收率为94-95%，且未发现环丙基的开环。虽然衍生自苯乙酮、苯甲醛或苯胺的亚胺未能进行反应，但N-苯乙胺异丁醛亚胺可生成中等收率的目标产物7，从而表明芳烃在不与亚胺C=N双键共轭时是可耐受的。对于一些含有杂环（8-10）、γ-内酰胺（11）以及非环状3°胺（12）取代的亚胺底物，均可顺利进行反应。衍生自酮的亚胺底物，也能够有效的反应。含有Lewis碱的3°胺（13）、缩醛（14）或醚（15）官能团的亚胺底物，均与体系兼容。同时，对于含有不同环烷基取代的亚胺底物，可获得相应的产物16-19，收率为58-95%。值得注意的是，N-烯丙基氮杂环丁烷13使用Pd(PPh₃)₄和2-巯基苯甲酸可进行去烯丙基化反应，获得82%的收率的2°氮杂环丁烷。O-甲基肟衍生的氮杂环丁烷19在乙酸水溶液中使用活化的锌粉进行简单的还原性N-O键断裂，可获得93%收率的未取代氮杂环丁烷化合物。

其次，作者对烯烃的底物范围进行了扩展。含有乙酰基、乙烯基、氰基和-OTBS取代的降冰片烯衍生物，均可顺利进行反应，获得相应的产物20-24，收率为47-95%。值得注意的是，通过X-射线衍射表明，23以HI盐的形式存在。当使用马来酸酐衍生物作为底物时，同样可与体系兼容，获得相应的产物25-28，收率为49-98%。

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随后，作者对反应机理进行了相关的研究（Fig. 3）。首先，作者合成了三种TpCu的烯烃加合物TpCu-NB、TpCu-MA和TpCu-MI（Fig. 3a）。同时，作者还对TpCu-NB和TpCu-MA进行了相应的结构分析（Fig. 3b）。其次，通过对反应组分的电子吸收光谱和所用反应容器的透射光谱研究表明，在280-300 nm之间的激发下可形成氮杂环丁烷衍生物（Fig. 3c）。

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基于上述的实验以及相关的DFT计算，作者提出了一种合理的反应机理，其中阳离子Cu(I)-乙烯化合物是2+2光环加成反应的关键（Fig. 4）。

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总结：加州大学圣地亚哥分校Valerie A. Schmidt课题组报道了一种脂肪族亚胺和烯烃分子间的2+2光环加成反应，从而合成了一系列多取代的氮杂环丁烷衍生物。其中，使用TpCu作为预催化剂可用于烯烃底物的配位以及对280-300 nm的光进行选择性吸收。机理研究表明，Cu(d)到烯烃(π*)的MLCT过程，可促进氮杂环丁烷的形成。

论文信息：

Intermolecular 2+2 imine-olefin photocycloadditions enabled by Cu(I)-alkene MLCT

Daniel M. Flores, Michael L. Neville & Valerie A. Schmidt

Nat. Commun. DOI: 10.1038/s41467-022-30393-6

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