JACS：利用钯催化可见光和配体驱动实现酰基氟化物的合成

羰基是药物、天然产物和聚合物中最常见的结构单元之一。酰基氟化物由于具有较好的稳定性和较高的亲电性，因此它们比其他酰基卤化物更容易实现转化。并且它们在转化中可以避免外消旋化或保护基脱除等常见的副反应。通常来讲，酰基氟化物可以通过羧酸与氟化试剂反应来制备（Figure 1a）。除此之外，利用金属催化的羰基化反应也是合成酰基氟化物的重要手段，Tanaka、Okano, Manabe, Shibata, Ogiwara, Sakai等课题组在此领域做出了众多杰出的工作。然而，这些反应通常只适用于芳基酰氟的合成，主要是由于CO与金属的配位增加了氧化加成过程的能垒，因此不利于活性较低的烷基底物的转化（Figure 1b）。近些年，利用可见光驱动的钯催化羰基化反应为解决此问题提供了一种策略。在CO存在的情况下，光激发Pd(0)来促使芳基或烷基卤化物的自由基氧化加成，同时可以促进Pd(II)的还原消除来实现酰基氯化物的合成（Figure 1c）。最近，加拿大麦吉尔大学 Bruce A. Arndtsen课题组报道了利用钯催化和可见光相结合的的羰基化反应策略，利用有机卤化物作为起始原料，高效实现了多种不同官能团化的芳基、杂芳基和烷基酰氟的合成。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc., 2022，DOI: 10.1021/jacs.2c01951上（Figure 1d）。‍

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者使用烷基碘化物（碘代正丁烷）作为模板底物进行反应探索和条件优化（Figure 2）。最终发现，当使用(DPE-Phos)Pd(CO)₂作为催化剂，KF作为氟源时，40 W蓝光照射下，4 atm CO氛围下，乙腈为溶剂，室温反应24小时，可以以82%的产率得到相应的酰基氟化物1a。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者尝试探索可见光促进此反应的机制（Figure 3）。自由基捕获实验表明，反应中涉及烷基自由基中间体（Figure 3a）。计量实验表明可见光的作用与酰基钯物种的形成有关，而与后续氟化过程无关。此外，生成的酰基氟产物并不会在光引发或高温下与Pd(0)再次反应。与经典的羰基化反应不同的是，CO的量似乎对光驱动的这一步反应没有显著影响（Figure 3b）。最后，基于上述实验结果，作者提出了可能的反应机理：反应涉及Pd(0)在光照下产生Pd(I)中间体，其随后与氟离子结合形成Pd(II)中间体，最后Pd(II)中间体通过还原消除得到芳基酰氟产物并再生Pd(0)物种（Figure 3c）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到最优反应条件后，作者对此反应的底物普适性进行了考察。实验结果表明，反应具有较好的底物适应性和官能团兼容性，利用此方法可以高效合成多种不同官能团化的芳基、杂芳基和烷基酰氟（Figure 4）。接下来，作者尝试在体系中加入不同的亲核试剂，由此可以一步实现多种不同种类羰基化合物的合成（Figure 5）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：

加拿大麦吉尔大学 Bruce A. Arndtsen课题组报道了钯催化和可见光相结合的的羰基化反应策略，利用有机卤化物作为起始原料高效实现了多种不同官能团化的芳基、杂芳基和烷基酰氟的合成。反应具有较好的底物适应性和官能团兼容性。机理研究表明利用可见光引发可以促进芳基或烷基卤化物的自由基氧化加成过程，而配体可以有效促进还原消除过程。此反应的发展可以扩展钯催化羰基化反应的应用范围。

论文信息：

Versatile Palladium-Catalyzed Approach to Acyl Fluorides and Carbonylations by Combining Visible Light- and Ligand-Driven Operations

Yi Liu, Cuihan Zhou, Meijing Jiang, and Bruce A. Arndtsen*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c01951

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