导读：最近，美国波士顿学院Amir H. Hoveyda课题组和法国斯特拉斯堡大学Filippo Romiti课题组合作报道了三取代大环烯烃的E/Z型选择性构建方法和应用。无需特殊的底物控制，含三取代末端烯基的二烯在大环关环复分解反应（MRCM）条件下，能够选择性地构建大环分子和天然产物的E/Z型三取代烯烃。相关研究成果发表在近期的Nature Chemistry上（Nat. Chem. 2022, 13, 854. DOI: 10.1038/s41557-022-00935-y）。
背景介绍（Fig. 1-2）：
（Fig. 1，来源：Nat.
Chem.）
三取代大环烯烃存在于许多大环类药物中，选择性制备这类烯烃难度很大且方法很少。催化的大环关环复分解反应（MRCM, macrocyclic
ring-closing metathesis）有望解决这一问题。但是该方法目前还存在很大局限性，包括：所需催化剂当量大、底物普适性差、产率低、选择性差等。美国波士顿学院Amir H. Hoveyda课题组对此反应进行了长期研究。1995年课题组报道了Mo-1催化二烯1a参与的底物控制MRCM反应，以98:2的Z/E比得到Z型三取代大环烯烃2a（J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2943–2944）。但后续全合成应用研究显示该方法具有一定的偶然性，二烯1b参与的反应只能以65:45的Z/E比得到2b（Fig. 1a）。2013年，Hoveyda课题组进一步发展了Mo-2催化剂，但该催化剂催化二烯参与的MRCM反应也存在底物普适性差的缺陷（Fig. 1b vs Fig. 1c）。Fig. 1d展示了两例MRCM反应在构建三取代大环烯烃方面的全合成应用，从中可以看出存在产率低选择性差的问题。Hoveyda课题组计划采取立体保持的MRCM反应来解决这些问题。如Fig. 2b所示，2017年Hoveyda课题组曾报道了分子间交叉关环复分解反应，利用Mo-3a/Mo-3b催化剂可以选择性得到构型保持的E型产物（Nature 2017, 552, 347–354），因此作者认为该策略也能解决分子内大环反应问题。如Fig. 2a所示，作者认为催化剂和二烯烃E-i反应会生成中间体mcb-i和mcb-i’，由于mcb-i中基团的拥挤程度比mcb-I’小，会倾向于生成E型产物E-iv。同理，二烯烃Z-i参与的MRCM反应理论上也会倾向于生成Z型产物Z-iv。
（Fig. 2，来源：Nat.
Chem.）
基于Fig. 2的合理分析，作者以E-8为双烯底物开展模板反应研究。如Fig. 3a所示，E-8在10 nM高浓度条件下发生MRCM反应。其中Mo-3b催化剂催化效果最好，能以46%的产率和66:34的E/Z比得到三取代大环烯烃产物9。对于较差的E/Z选择性，作者认为可能原因是反应中E-8会部分异构化成Z-8。详细原因如Fig. 3b所示：E-8经中间体mcb-iii反应生成E-9的过程中，会得到syn-iii；syn-iii会和E-8反应得到E-10和Z-丁烯；所得Z-丁烯可以和syn-iii反应，经mcb-iv得到anti-iii和E-丁烯；anti-iii因具有更高的能量而比syn-iii具有更高的活性，和E-8反应得到副产物Z-9；同时，E-丁烯也会和syn-iii反应得到ent-anti-iii，进一步降低反应选择性。为此，作者认为可以在轻度真空条件下除去反应中生成的丁二烯。从而提高产率和选择性。实验结果证明了作者的想法，二烯E-8在100 Torr轻度真空度条件下反应，能以40%的产率和95:5的E/Z比得到产物9（Fig. 3c）。对于较低的产率和转化率，作者认为可能原因有两个：1）反应中E-10会和二烯E-8发生自身偶联或非生成产物过程；2）在10 nM高反应物浓度条件下，会发生亚烷基钼二聚和催化剂分解。为此，作者采取降低反应物浓度的策略来进一步提高产率和转化率。实验结果显示，在1.0 mM反应物浓度条件下，能以76%的中等产率和>98:2的E/Z比得到产物9，从而解决了反应中存在的问题（Fig. 3c）。
（Fig. 3，来源：Nat.
Chem.）
底物拓展和全合成应用（Tables 1-2, Fig. 4）：
作者接着开展底物拓展研究。首先作者研究了不同长度的E/Z型二烯参与的MRCM反应，希望在中间体mcb-i和mcb-i’间存在的较大能量差影响下，能以高产率和高E/Z选择性得到E型三取代大环烯烃产物。如Table 1所示，所尝试的二烯能够生成对应的12-22环E型烯烃关环复分解产物，且大多数产物具有高产率和高E/Z选择性。其中带酯基的大环产物11-15都具有高产率和高E/Z选择性。受到环张力影响，即使使用10 mol%的催化剂Mo-3b，也只能以中等产率和中等E/Z选择性得到13环产物16。在10 mol%的催化剂Mo-3b催化下，12环产物17的产率和E/Z选择性比16好。末端三取代烯基含乙基的二烯参与的MRCM反应，即使使用活性更强的催化剂Mo-3c，也只能以中等产率和中等E/Z选择性得到18环产物18。在标准反应条件下，能以中等产率和高E/Z选择性得到全碳链产物19、20。然而在同样的标准反应条件下，所得带酰胺基的19环产物21产率却极低，加入1当量路易斯酸添加剂三(全氟苯基)硼烷可以解决这一问题，能以高产率和高E/Z选择性得到21。进一步研究发现，加入路易斯酸添加剂提高反应性的情况没有普遍性，例如加入三(全氟苯基)硼烷也未能得到14环产物22a。相反，将酰胺N用Boc保护，能以高产率和高E/Z选择性得到产物22b。
（Table 1，来源：Nat.
Chem.）
接着作者研究了不同长度的Z/Z型二烯参与的MRCM反应，希望在中间体mcb-ii和mcb-ii’间存在的较小能量差影响下，也能以高产率和高Z/E选择性得到Z型三取代大环烯烃产物。如Table 2所示，所尝试的二烯烃能够生成对应的12-22环Z型烯烃关环复分解产物，且大多数产物具有高产率和高Z/E选择性。换用Mo-3e催化，能以中等产率和高Z/E选择性得到13环产物28。全碳链产物30、31也能以中等产率和高Z/E选择性得到。对于带酰胺基二烯参与的MRCM反应，添加路易斯酸，无益于解决选择性问题，只能以55:45的Z/E比得到产物32a。相反，和Table 1类似，将酰胺N用Boc保护，则能以高产率和高Z/E选择性得到产物32b、33b。这一结果进一步证明Table 1中产物22的合成中加入路易斯酸提高产率和选择性的情况具有偶然性。
（Table 2，来源：Nat.
Chem.）
最后作者研究了该立体保持MRCM反应的应用。如Fig. 4a所示，E/Z型二烯34a在该MRCM反应条件下能以77:23的E/Z比得到构型保持的E型产物E-2a，逆转了Fig. 1a中应用底物控制的MRCM反应得到的Z型产物Z-2a。如果酰胺N用Boc保护，则能以更高的E/Z比得到构型保持的E型产物E-2c。在Fig. 4b中，作者以该MRCM反应为关键反应，进一步简化天然产物dolabelide C的全合成，证明了该反应的应用价值。如Fig. 4b所示，片段36和38通过不对称aldol反应制备化合物39。39转化成40后与片段44发生内酯化反应，得到末端烯基为E/Z型的关键二烯前体45。45在MRCM反应条件下，以66%的产率和98:2的E/Z比得到关环产物46，46通过两步转化即可得到天然产物dolabelide C。
（Fig. 4，来源：Nat.
Chem.）
总之，Hoveyda课题组和Romiti课题组利用发展的MRCM反应，成功实现了一系列三取代大环烯烃的E/Z型选择性构建。该研究成果为RCM反应的进一步发展指明了道路。
E- and Z-trisubstituted
macrocyclic alkenes for natural product synthesis and skeletal editing
Yucheng Mu, Felix W. W.
Hartrampf, Elsie C. Yu, Katherine E. Lounsbury, Richard R. Schrock, Filippo
Romiti and Amir H. HoveydaNat.
Chem. DOI: 10.1038/s41557-022-00935-y
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