【有机】Nature Catal.：喹啉与烯烃分子间的级联脱芳构化[2+2]环加成/重排构建2D/3D稠环化合物

环结构是药物和生物活性分子中重要的药效基团。常见的二维（2D）芳香环有苯环和吡啶等。三维（3D）脂肪环，例如三、四、五、六元环结构，因具有适中的分子量、良好的溶解性和物理化学性质而受到药物发现领域越来越多的关注，组成较少的环也为多样性的化学合成提供了良好的机会（Figure 1a）。含有混合2D/3D稠环结构的化合物因具有独特的结构和物理化学性质，已成为药物化学中重要的骨架（Figure 1b）。然而，此类多环分子的制备，尤其是高环张力分子的合成效率通常很低，且需要复杂的操作过程。因此，使用易得的原料，以简单、通用的合成方法高效、高选择性地合成2D/3D稠环化合物是非常有意义的。

环结构化合物的合成一般是通过环加成反应完成的，例如1,3-二烯与烯烃间的（放能）环加成。近些年，可见光能量转移过程可将芳烃作为反应物，使烯烃环加成经典反应得到快速的发展。基于之前报道的氮杂芳烃和烯烃间的[4+2]脱芳构化环加成，作者猜想能否将底物已有的反应活性转换为级联脱芳构化/重排反应，从而构建不常见的2D/3D稠环化合物。近日，德国明斯特大学Frank Glorius课题组与美国加利福尼亚大学洛杉矶分校Kendall N. Houk课题组合作，成功开发了一种通过喹啉与烯烃的高效、高选择性分子间级联脱芳构化环加成/重排反应，构建多样性2D/3D吡啶基稠环化合物新方法（Figure 1c）。该反应是以（苯环上带有氯/酯取代基）喹啉的能量转移启动[2+2]环加成反应，并级联第二次的能量转移环丙烷化/环丁烷化重排反应，从而获得具有挑战性的吡啶基稠环化合物。相关研究成果发表在Nature Catalysis上（DOI: 10.1038/s41929-022-00784-5）。

（图片来源：Nature Catalysis）

基于之前喹啉与烯烃的[4+2]脱芳构化反应，作者以6-氯喹啉1a和2-氯丙烯2a作为模板底物，在[Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbbpy)][PF₆]作为光敏剂、HFIP作为溶剂、HCl作为添加剂、蓝光照射条件下尝试反应。初步实验结果得到结构独特的吡啶基6-5-4-3元稠环产物3a，收率为78%，并具有较高的非对映选择性（92:8 d.r.），反应中没有观察到[4+2]环加成产物生成（Figure 2a）。随后，作者考察了关键反应参数对反应的影响，发现底物浓度、水分和放大规模对反应收率都没有较大影响。相比之下，该反应受高氧浓度、高温和低光强的负面影响较大。在相同的反应条件下，甲基喹啉-8-羧酸酯（1b）和乙酸乙烯酯（2b）反应得到一种新型6-4-6元稠环产物（4），产物收率高达97%，且为单一的非对映异构体（Figure 2b）。对照实验表明，可见光和光敏剂对这两种转化都是必需的。作者推测Figure 2a的反应转化很可能是由底物1a和2a之间的能量转移脱芳构化[2+2]环加成过程来引发的，得到肉桂酰氯类似物中间体I；随后发生第二次能量转移并促使C-Cl键均裂生成三线态自由基对（II和III），从而构建新的C-C和C-Cl键得到最终产物3a。当使用6-氟喹啉替代6-氯喹啉时，它可与1,1-二氯乙烯反应得到双[2+2]环加成产物3b，该结果可以有效地证明级联双能量转移过程。

（图片来源：Nature Catalysis）

作者对6-氯喹啉（1a）与2-氯丙烯（2a）之间的反应进行密度泛函理论计算来深入探究[2+2]环加成/环丙烷化反应机理（Figure 3）。基于此，Figure 2b中喹啉-8-羧酸酯（1b）和乙酸乙烯酯（2b）间的反应机理也被提出是通过与前面类似的能量转移介导的[2+2]脱芳构化生成乙烯基环丁烷（IV），再级联第二次能量转移引发环重排产生动力学稳定的稠环产物4。

（图片来源：Nature Catalysis）

接下来，作者对两种级联脱芳构化[2+2]环加成/重排反应的底物适用范围进行了探究（Figure 4-6）。如Figure 4所示，首先作者对[2+2]环加成/环丙烷化反应进行了考察，一些市售的2-氯丙烯衍生物能够以良好的收率和对映选择性生成目标6-5-4-3元稠环产物（3-5）。通过一步制备得到的2-氯烯烃衍生物也可以兼容该反应体系，如酯基（7-11）、醚（12）、氟代烷基和芳基（11-13）、丙磺舒衍生物（14）、联苯（15）、苯磺酰基（16）、丙二酸酯基（17）、吡啶（18）和酰胺（19）。1,1-二氯乙烯和三氯乙烯也可以顺利转化得到多氯产物20和21，但是四氯乙烯底物无法发生转化。溴代乙烯也可以得到类似的反应结果（22-25）。如Figure 5所示，作者进一步考察了喹啉底物的适用范围，结果表明2位、3位或4位带有各种取代基的6-氯喹啉均表现出优异的兼容性（26-36）。三环喹啉底物能够顺利拓展稠环产物的拓扑结构（37-39）。值得注意的是，当6-氯喹啉的5位、7位或8位再引入一个取代基时，反应效率不受影响（40-42）。7-氯喹啉也可以发生该[2+2]环加成/环丙烷化反应（43），而5-或8-氯喹啉底物无法生成目标产物。如Figure 6所示，作者考察了级联脱芳构化[2+2]环加成/重排反应的底物适用范围。实验发现，当喹啉的5位带有三氟甲基或氯取代基时，仍可以高效、高选择性地获得目标产物（44, 45）。喹啉的吡啶区带有取代基的底物也可以兼容，得到中等至良好收率的对应目标产物（46-50，58-82%）。该反应也具有较好的官能团耐受性（51-59），例如烯烃（52，57，59）、炔烃（53）、氯代芳烃（54）和多氟烷烃取代基（55）。

（图片来源：Nature Catalysis）

（图片来源：Nature Catalysis）

（图片来源：Nature Catalysis）

作者对6-5-4-3和6-4-6两种稠环化合物进行了克级规模实验和衍生化实验（Figure 7）。使用商业可得的6-氯喹啉和2-溴丙烯能够以72%的收率得到1.23 g稠环产物22（Figure 7a），这与小规模反应结果相当。产物22在Pd(PPh₃)₄存在的蓝光LED照射条件下，可被转化为重芳构化产物（60）。当体系中加入亲核试剂吗啉和正丁基锂，也可以引发重芳构化生成产物（61）。该策略可用于合成CXCR7趋化因子受体拮抗剂的高级中间体（62），为合成高度修饰的喹啉衍生物提供了一条直接的途径（Figure 7b）。产物24也能够以克级规模放大合成，它在tBuOK的作用下会转化为螺环环氧丙烷结构63（Figure 7c）。产物44可在mCPBA介导下发生选择性氧化，得到吡啶氮氧化物64，再通过随后的Reissert-Henze反应还可引入氰基（65）（Figure 7d）。产物51水解可得到固体产物66（Figure 7e）。

（图片来源：Nature Catalysis）

总结：

作者开发了两种能量转移介导的级联脱芳构化[2+2]环加成/重排反应（CDACR），来简单获得吡啶基2D/3D稠环化合物。该方法通过在喹啉骨架引入特定的取代基，可以实现级联二次能量转移过程，发生环丙烷/环丁烷化重排得到5-4-3或4-6元稠环产物，完成从简单易得的原料到高复杂性结构化合物的高效、高选择性合成。此外，与传统的环加成反应相比，这种方法使用芳香化合物作为底物并通过连续的转化得到非常有趣的化学构型。该方法将促进吡啶基2D/3D环结构药物骨架的有效合成。

论文信息：

Facile access to fused 2D/3D rings via intermolecular cascade dearomative [2 + 2] cycloaddition/rearrangement reactions of quinolines with alkenes

Jiajia Ma, Shuming Chen, Peter Bellotti, Tobias Wagener, Constantin Daniliuc, Kendall N. Houk and Frank Glorius

Nature Catalysis DOI: 10.1038/s41929-022-00784-5

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