【有机】Angew：硼烷促进的羧酸化学选择性还原

导读：

众所周知，羧酸基团的化学选择性转化已经取得了长远的发展，而底物中存在亲核/亲电基团时，其选择性还原则会存在许多挑战。近日，德国亚琛工业大学Christopher J. Teskey教授和西班牙拉里奥哈大学Ignacio Funes-Ardoiz博士合作，在温和条件下加入稳定的试剂，成功实现了羧酸的化学选择性还原。该方法可兼容酮、酯、硝基、烯烃、腈和酰胺等在内的多种官能团。此外，实验和DFT计算综合表明：原位生成少量的BH₃在控制化学选择性方面发挥了关键作用。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202207647）。

正文

羧酸基团普遍存在于天然和非天然的分子中（图 1a）。目前，羧酸基团的化学选择性转化已经取得了重大的进展，而底物中存在亲核/亲电基团时，其选择性还原则会存在许多挑战。（图 1b）。近些年来，科学家开发了许多用于羧酸及其衍生物还原的试剂，如强阴离子还原剂（氢化铝锂）、弱亲核性的阴离子还原剂（硼氢化钠/硼氢化锂）、原位生成的BH₃。而上述还原试剂均不能实现含有多官能团的羧酸及其衍生物的化学选择性还原。自20世纪90年代初频哪醇硼烷被首次报道以后，被广泛用于硼氢化反应。在结合金属催化剂或者不结合金属催化剂的条件下，其可以还原包括醛和酰胺在内的一系列羰基。然而在大多数策略中，提高反应性的同时会使得选择性下降，因此该类反应不适合复杂底物。综上所述，在复杂分子中高反应性和选择性地实现羧酸的还原仍然是一个难题。

图1  羧酸及其衍生物还原方法综述。（图片来源：Angew）

基于金属Co/光控制酮酸化学选择性还原以及Stephen Thomas的团队最近在“Hidden Borane Catalysis”等方面开创性工作，作者在温和条件下成功实现了羧酸的化学选择性还原。

首先，作者以4-苯甲酰基丁酸（1a）作为模型底物， 进行相关反应条件的优化筛选（见SI, 图2），进而确定最佳的反应条件为（图2 entry 5）：采用KO^tBu（1 mol%）为促进剂，HBpin为氢源，2-甲基四氢呋喃或者呋喃作为反应溶剂，反应进行可以92%的产率和2a:2a’:3a=80:12:0的选择性获得产物（2a）。

图 2 羧酸选择性还原条件筛选。（图片来源：Angew）

在最优条件下，作者对底物范围进行了考察（图 3），研究发现，简单的脂肪酸（2b）、α-取代（2c）和各种不同取代基的芳基（2d-2h，2k-2n）底物均可反应。值得注意的是，对位硝基苯甲酸（2i）和邻碘苯甲酸（2j）底物并不反应。另外一方面，一系列含有亲电性基团的羧酸底物，如酯（2m）、硝基（2n）、简单烷基溴（2o）、芳香族和脂肪族腈（2p和2q）以及氨基甲酸酯（2s）均可兼容。此外，该方法对于药物分子的后期修饰同样有效（2t-2w），萘普生、酮洛芬、吲哚美辛和伊索克酸均可在该条件下实现羰基的选择性还原。

图 3 底物拓展。（图片来源：Angew）

随后，受Thomas等人工作影响，作者在反应体系中加入TMEDA，抑制了反应的发生，进一步证明该方法中的活性物种可能是BH₃，并且TMEDA也抑制BH₃与其他启动子的反应，进而没有产物形成。

图 4 TMEDA对反应的抑制作用。（图片来源：Angew）

最后，作者通过实验和DFT计算对反应机制和化学选择性的起源进行了探究（图 5）。初步研究结果表明，HBPin被OH激活后的中间体和BH₄^-均有利于酮的还原。进一步研究发现，当反应介质中产生BH₃时，从动力学和热力学上均可使酸激活OH基团，并通过较小的自由能势垒形成中间体IV。另外，H-Bpin键直接插入到酮的C=O键时由于四元环过渡态（TS_IV-V’）的存在是很困难的。相比之下，相邻硼酯物种（TS_IV-V）对进入的HBPin有额外稳定作用，酸位点上的C=O硼氢化能垒比酮位点能垒低，进一步解释了BH₃催化活化下观察到的反应选择性。最后，生成的中间体（V和V′）非常稳定，并产生了化学选择性。综合实验和前人的研究表明，即在酮的存在下，极低浓度的BH₃也能促进频哪醇硼烷对羧酸的化学选择性还原。

图 5 计算化学研究。（图片来源：Angew）

总结：德国亚琛工业大学Christopher J. Teskey教授和西班牙拉里奥哈大学Ignacio Funes-Ardoiz博士合作在温和条件下成功实现了羧酸的化学选择性还原。该方法可兼容酮、酯、硝基、烯烃、腈和酰胺等在内的多种官能团。此外，实验和DFT计算综合表明：原位生成少量的BH₃在控制化学选择性方面发挥了关键作用。

论文信息：

Danijela Lunic, Nil Sanosa, Ignacio Funes-Ardoiz*, Christopher Teskey*

Mild and Chemoselective Carboxylic Acid Reduction Promoted by Borane Catalysis

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, ASAP. DOI: 10.1002/anie.202207647.

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