【有机】以色列理工学院Ilan Marek课题组JACS：多取代螺戊烷的立体选择性合成

导读：

近日，以色列理工学院Ilan Marek课题组开发了一种sp²-二取代环丙烯的区域和非对映选择性碳金属化反应，合成了一系列多取代螺戊烷衍生物。同时，反应的选择性控制源自顺面（syn-facial）非对映选择性碳金属化与区域-导向的加成的过程。区域控制元素随后在分子内亲核取代中用作离去基团。此外，该策略还可用于合成具有多达五个连续立体中心的多取代螺戊烷衍生物。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.2c07370）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文：

螺戊烷是最小的螺环连接的环烷烃，自19世纪末就已为人所知。1896年Gustavson课题组首次实现螺戊烷的合成，但直至1913年Zelinsky课题组才提出其正确的结构，并在1944年由Murray课题组进行了相应的光谱表征。螺戊烷衍生物具有独特的结构和有趣的生物活性，从而备受理论、物理、合成化学家以及生物学家的广泛关注。最初，1,3-还原脱卤反应是合成高张力螺环烃的原始策略（Scheme 1a）。为了实现稍高的取代度，可将环丙基硫叶立德添加到α,β-不饱和羰基衍生物中（Scheme 1b），或者将卡宾添加到亚烷基环丙烷或丙二烯中（Scheme 1c）。同时，在手性二氧硼戊烷配体存在下，使用锌碳烯可生成具有优异对映选择性的多取代螺戊烷衍生物（Scheme 1d）。2004年，de Meijere课题组报道了第一个富含对映体的无支链[4]三角烷合成策略（Scheme 1e）。然而，上述方法都缺乏灵活性，取代模式的数量相当有限。最近，Marek课题组报道了一种Zr介导立体选择性开环反应（Scheme 1f），从而进一步表明了合成具有高非对映选择性和对映选择性的多取代螺戊烷具有难度。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在过去的几年里，Marek等课题组已经开发了几种合成多取代环丙烷的策略，包括通过环丙烯的区域选择性和非对映选择性碳金属化反应形成单一非对映异构体的全（六）取代环丙烷。同时，Marek课题组开发了一种区域选择性和非对映选择性铜催化烷基镁卤化物加成到电子偏向sp²-二取代环丙烯以及区域选择性受模板效应控制的sp²-二烷基化取代环丙烯的策略（Scheme 2a）。在此，Marek课题组开发了一种sp²-二取代环丙烯的区域和非对映选择性碳金属化反应，合成了一系列了多取代螺戊烷衍生物，反应涉及区域和非对映选择性碳金属化以及分子内亲核取代的过程（Scheme 2b）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

潜在的挑战（Scheme 3）。首先，需开发一种合成单一非对映异构体初始底物的简单且有效的方法。随后，应控制区域选择性以及非对映选择性的加成，这意味着导向基团/离去基团的性质应与1的酯基的顺面效应相匹配。假设碳金属化反应将是完全的区域选择性和非对映选择性（1到2），后续步骤将包括叔环丙基金属配合物2与仲卤化物或拟卤化物的分子内亲核取代，这可能导致消除反应而不是取代反应。此外，所需的取代应该比环断裂进行得更快。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

初始原料的合成（Scheme 4）。以外消旋体4为底物，在低温下进行简单的金属化以及在Lewis酸存在下进行环氧化物的开环，可生成等摩尔量的两种非对映体5a和5b。同时，两种非对映异构体很容易通过柱色谱纯化分离。随后，在TsCl/DMAP/Pyr条件下进行羟基的保护后，可获得相应的初始底物1a或1b。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

合成多取代螺戊烷的范围（Scheme 5）。首先，当以1a作为底物，锂试剂的R⁵为-Hex、-Et、-Bu或-iPr时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3a-1-3a-10，收率为74-95%，dr为75:25->98:2。其次，当以1b作为底物，分别与EtCu·LiI和BuCu·LiI反应，可获得相应的产物3b-1和3b-2，收率为69%和82%，dr均为90:10。此外，当以1a-10为底物，直接与EtCu·LiI反应时，可获得产物3a-11，但非对映选择性略低（dr为86:14）。当1a-10在进行氯化后再与EtCu·LiI反应时，可获得产物3a-11，dr > 98:2。因此，3a-12的非对映选择性完全由酯基控制，而氯化物对面的非对映控制没有影响。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

螺戊烷甲醇的合成（Scheme 6）。首先，将酯类化合物6b-1简单还原为强螯合醇衍生物7b-1。在低温下添加MeCu可促进完全非对映选择性碳金属化反应，然后进行分子内亲核取代，获得产物8b-1，为单一非对映异构体。其次，当使用对甲苯磺酸酯7a-1作为底物时，可获得相同的立体化学结果，并且在所有情况下，均可获得相应的螺戊烷甲醇8a-1至8a-3，为单一非对映异构体。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：以色列理工学院Ilan Marek课题组开发了一种sp²-二取代环丙烯的区域和非对映选择性碳金属化反应，合成了一系列了多取代螺戊烷衍生物。该反应需要将顺面非对映选择性碳金属化与在随后的分子内亲核取代中使用区域导向基团作为离去基团进行组合。该方法能够合成具有多达五个立体中心（包括三个季碳中心）的多种多取代螺戊烷衍生物。此外，通过在起始底物的合成过程中使用对映体纯环氧化物，可以很容易地合成对映体纯的螺戊烷衍生物。

论文信息：

Stereoselective Synthesis of Polysubstituted Spiropentanes

Yair Cohen, Dor Toledano, and Ilan Marek*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c07370

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