Carreira组JACS：高效串联反应实现(+)-Aberrarone的15步对映选择性全合成

Original 潜陶 CBG资讯 2023-03-16

收录于合集 #瑞士苏黎世联邦理工学院 2个

导读：

最近，瑞士苏黎世联邦理工学院的Erick M. Carreira课题组以串联的“Au催化Meyer-Schuster重排-Nazarov环化-环丙烷化-Sn介导aldol加成”为关键反应，构建二萜类天然产物(+)-aberrarone的5-5-5-6稠合四环骨架和相关立体中心，实现其首次对映选择性全合成（15步）。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c07150）。

背景介绍和逆合成分析（Schemes 1-2）：

超过20种线性三奎烷（Linear triquinanes）天然产物含有角稠合环己烷片段。二萜类天然产物(+)-aberrarone （1）和(-)-conidigenone （2）就是其中的两个典型分子（Scheme 1）。(+)-Aberrarone （1）是一个稠合的5-5-5-6四环化合物，具有7个立体中心（6个连续的立体中心、3个季碳立体中心）和4个酮羰基，由Rodriguez等人在2009年从柳珊瑚Pseudopterogorgia elisabethae中分离得出，具有重要的合成研究价值。对于(-)-conidigenone （2），涂永强课题组、Snyder, S. A课题组和翟宏斌课题组都已经完成其全合成。但对于结构更复杂的(+)-aberrarone （1），目前尚未有全合成报道。最近，Erick M. Carreira课题组完成了(+)-aberrarone （1）的15步对映选择性全合成（Scheme 1）。该研究工作是以“Au催化Meyer-Schuster重排-Nazarov环化-环丙烷化-Sn介导aldol加成”一步串联反应来构建天然产物的稠合四环骨架和相关立体中心。

（Scheme 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

受Fensterbank, L.和Malacria, M.等人报道的研究成果启发（Scheme 2A, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 2993−3006），作者提出了如Scheme 2B所示如逆合成分析。化合物9和10经Sonogashira偶联反应转化成关键前体3；3经Au催化Meyer-Schuster重排和Nazarov环化转化成中间体8；8经环丙烷化-Sn介导aldol加成转化成化合物4；4经还原和氧化等反应即可实现(+)-aberrarone（1）的全合成。

（Scheme 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

关键前体的合成（Schemes 3-4）：

（Scheme 3, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了开展关键的串联反应实验，作者需要合成关键前体20。首先要制备所需侧链片段14的合成，其是以已知醛11和三甲基硅基乙炔为原料，经立体选择性加成-脱去TMS保护基-乙酰化羟基3步反应得到。片段15的合成是以(R)-Roche ester为原料，经TBDPS保护-DIBAL-H还原-Wittig增碳3步反应得到。然后，片段15和16经立体选择性aldol反应和Barton−McCombie去氧化反应转化成化合物17。17和Comins试剂发生三氟甲磺酸乙烯酯化，再脱去TBDPS保护基得到化合物18。18和侧链片段14发生Sonogashira偶联，再经Parikh−Doering氧化即可转化成串联反应关键前体20。

（Scheme 4, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

关键的串联反应（Schemes 5-6, Table 1）：

（Scheme 5 and Table 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

得到关键前体20后，作者接着对关键的串联反应开展研究。如Scheme 5和Table 1所示，作者以20 mol% Echavarren试剂作为金催化剂，尝试了一系列反应条件，包括：1）在无添加剂条件下（entries 1-2）反应，只能得到未发生aldol加成的产物21R（entry 2）；2）在筛选添加剂（entries 3-5）实验中，虽能得到部分醇解产物23，却未能进一步发生aldol反应，且碱性条件下C3位会发生异构化；3）受Mukaiyama、Stille和Stokker组研究工作启发，作者进一步尝试了添加剂Et₂AlOEt和n-Bu₃SnOMe，发现在添加剂n-Bu₃SnOMe参与下的反应，也只能以43%的产率得到未发生aldol反应的产物21R（entry 7）。为此，作者认为有必要分开加入Echavarren试剂和n-Bu₃SnOMe试剂，并改用沸点更高的1,2-二氯乙烷作溶剂，以提高n-Bu₃SnOMe条件下反应的温度，促进aldol反应的发生。如Scheme 6所示，作者最终采取先让原料20和5 mmol%的Echavarren试剂在0 ℃条件下反应12小时，经“Au催化Meyer-Schuster重排-Nazarov环化-环丙烷化”转化成中间体21R。然后加入n-Bu₃SnOMe试剂并升至65 ℃条件下继续反应16小时，进一步发生“Sn介导的aldol加成”，以72%的高产率得到理想产物22（HMBC和NOESY判断相对构型）。总之，作者通过此串联的“Au催化Meyer-Schuster重排-Nazarov环化-环丙烷化-Sn介导aldol加成”关键反应，一步构建6个新的立体中心（包括2个季碳立体中心），实现天然产物(+)-aberrarone稠合四环骨架的高效合成。

（Scheme 6, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

(+)-Aberrarone的全合成（Scheme 7）：

最后，作者对化合物22进行后期官能团转化，以实现天然产物(+)-aberrarone的最终合成。如Scheme 7所示，22先经DDQ氧化脱去PMB保护基得到化合物27。27若直接通过H₂/PtO₂还原裂解环丙烷，会得到非理想的环己醇化合物28。相反，27若先通过氢氧化铝还原酮羰基再经H₂/PtO₂还原裂解环丙烷，则会得到理想的还原裂解产物30（X-ray）。30经Parikh−Doering氧化和Riley氧化，得到天然产物(+)-aberrarone （X-ray），实现其首次全合成。

（Scheme 7, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：