JACS：可见光催化喹啉的周环(3+2)环加成

环加成反应不仅可以用于设计增加分子结构的复杂性，而且可以高效构建重要的分子框架。经典的环加成反应，例如Diels-Alder反应极大地促进了天然产物合成的发展。氮杂苊结构广泛地存在于天然产物和候选药物中，例如地拉伐汀A、喜树碱类似物、HIV整合酶抑制剂（Figure 1A）。苊通常可以从煤焦油中提取，而氮杂苊的获得需要多步且复杂的合成过程，因此制约了其在药物化学中的广泛应用。

近些年，光催化能量转移（EnT）已成为一种多功能性脱芳构化环加成的有效手段，可用其解决在热力学和动力学上都受到约束的反应（Figure 1B）。利用可见光光子的能量常常可以越过动力学的限制和阻碍，如在室温下进行反应、避免由于高能照射引起不希望发生的环逆转等。尽管如此，基于能量转移的环加成反应也面临着诸多挑战：（a）将单环反应活性位点转移到不同环的其他位置；（b）反应的可逆性；（c）需要重芳构化。通过能量转移策略可以使用简单的氮杂芳烃，以(3+2)环加成方式合成氮杂苊，减少对前体原料的预官能化，避免繁琐的合成步骤。因此作者设想能否利用可见光催化促进环加成和重芳构化过程来合成氮杂苊（Figure 1C）。近日，德国明斯特大学Frank Glorius课题组与加利福尼亚大学洛杉矶分校Kendall N. Houk课题组合作，成功开发了一种简单的喹啉与炔烃通过光催化周环(3+2)环加成反应一步合成氮杂苊的新方法。该方法利用两种不同的光催化激发模式，即三线态能量转移和单电子转移，将周环(3+2)环加成和重芳构化两阶段反应高效耦合。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.2c05687）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先利用[Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbbpy)][PF₆]作为光催化剂，对未取代的喹啉、3-三氟甲基喹啉和1,8-萘甲酸二甲酯作为底物进行了(3+2)环加成反应活性考察，但均未得到目标周桥环化产物（Table 1, upper）。随后，作者设想通过在环的不同位置安装吸电子基团，改变底物的氧化还原性质，将初始的炔烃加成转移到所需的重芳构化过程。喹啉-6-羧酸甲酯、8-氰基喹啉、喹啉-8-磺酸乙酯和N,N-二乙基喹啉-8-甲酰胺仍然没有较好的反应结果。8-乙酰基喹啉和邻菲咯啉表现出较好的反应活性，分别得到59%和23%产率的对应目标产物。当使用8-酯基取代的喹啉1a做底物时，HFIP做反应溶剂、405 nm光激发的条件下，可以得到61%产率的周环化产物3a，并具有良好的对映选择性（>95:5 dr）。作者通过一系列对比试验证明该条件最优反应条件（entry 1）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者进行了一系列机理探究实验，验证该反应的双重能量转移/单电子转移机理的猜想。作者首先使用喹啉1b、喹啉酯1a、5-癸炔2a进行Stern-Volmer荧光淬灭实验，结果表明两种杂芳基化合物都可以有效淬灭光催化剂Ir-F，喹啉1b的淬灭效果更强，而5-癸炔2a对光催化剂没有显著的淬灭效果（Figure 2A）。因为喹啉1b在反应中没有较好的反应效果，这表明有效的光催化剂淬灭并不是决定反应性的唯一参数。随后，作者考察了不同的有机和金属光催化剂，涵盖较大范围的三线态能量E_T和氧化还原参数，并通过分析实验数据得知单纯的高三线态能量的光催化剂不足以使该反应保持高反应效率（Figure 2B, entries 1-5）。此外，三线态能量低于60 kcal mol^-1的光催化剂的反应效果也同样不能令人满意（entries 6-9）。因此作者推断该反应可能历经能量转移和单电子转移双过程。1a和2a之间反应的动力学分析表明，该反应在6小时内完成了起始原料的消耗，遵循非一级动力学（Figure 2C）。作者还利用循环伏安法测量了1a的还原电位（E_p/2= -1.87 V vs SCE in MeCN）表明*[Ir-F]不能与底物发生氧化淬灭（Supporting Information）。因此作者推断该反应可能历经能量转移和单电子转移双过程。为了更深入研究该非对映选择性(3+2)环加成的机理，作者对喹啉1a与3-己炔2b的反应进行了密度泛函理论DFT计算（Figure 3A）和计算的过渡态结构及吉布斯自由能（Figure 3B）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于确定的最优反应条件（Table 1, entry 1），作者详细地考察了该反应的底物适用范围（Table 2）。其中，对称的双取代内炔可以顺利地桥接在两个亚甲基，且具有出色的反式对映选择性（>95:5 d.r.）（Table 2A, 3a-3e）。两端具有相似位阻的不对称二取代炔烃反应得到可分离的区域异构体混合物，总产率为46%（Table 2A, 3f）。单取代炔烃以适中的产率和优异的位点选择性（>95:5 r.r.）得到相应的周环喹啉产物（Table 2B）。另一方面，具有不同取代基团的8-喹啉酯可与5-癸炔反应生成相应的周环(3+2)环加成产物（Table 2C, 3q-3y）。带有不同取代基的8-喹啉酮类衍生物也能够在反应体系中耐受，顺利生成对应目标产物（3z, 3aa-3af）。当底物为喹啉酮的羰基被缩合的氮杂芳烃取代的菲咯啉时，反应生成具有优异反式非对映选择性的C4-C5周环加成产物（3ag-3ah）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者对得到的周环喹啉产物进行有价值的合成转化实验（Figure 4）。碱性的水解反应条件可以将烯丙酯产物（3q）转化为对应的羧酸（3ai）。使用氢化铝锂可以将酯3a顺利地转化为相应的苄醇3aj，产率为55%。此外，游离醇羟基可与乙酰氯反应得到对应酯化产物3ak。含酮羰基的产物3ac可以与格氏试剂反应得到72%产率的具有一定空间位阻的叔醇3al。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：作者开发了一种简单的可见光催化喹啉与炔烃的周环(3+2)环加反应新策略。该方法克服了典型的单环(4+2)、(3+2)和(2+2)环加成反应模式，能够从简单的喹啉和单/双取代炔烃一步合成具有挑战性的周桥氮杂苊类化合物。

论文信息：

Visible-Light Photocatalyzed peri-(3 + 2) Cycloadditions of Quinolines

Peter Bellotti, Torben Rogge, Fritz Paulus, Ranjini Laskar, Nils Rendel, Jiajia Ma, K. N. Houk,* and Frank Glorius*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c05687

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