【人物与科研】青岛大学梁帅课题组Org. Lett.：Mn(OAc)3促进的基于SO3-自由基的磺化-环化串联反应研究

导语

磺酸盐和磺酸在有机合成、材料科学、精细化工、天然产物和药物化学等领域中有着广泛的应用。磺化反应是将磺酰基团(-SO₂-)引入分子中制备磺酰卤、磺酰胺及砜等化合物的一种重要合成方法。尽管人们对磺化方法进行了长达一个多世纪的研究，但目前仍存在腐蚀性S(VI)磺化试剂的使用、较差的区域选择性、苛刻的反应条件以及使用预官能化底物等缺陷。这些合成难点限制了杂环磺酰类化合物的应用。近日，青岛大学梁帅课题组报道了一种新型的基于SO₃^-自由基一步合成杂环磺酸盐的磺化-环化串联反应。该方法使用焦亚硫酸钾（K₂S₂O₅）作为绿色、温和的磺化试剂，在Mn(OAc)₃促进下发生自由基磺化-环化串联反应，可用于合成含有吲哚酮、喹啉酮、异喹啉二酮和苯并恶嗪等杂环骨架结构的磺酸类化合物及衍生物。相关研究成果于近日发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c03510）。

前沿科研成果

Mn(OAc)₃促进的基于SO₃^-自由基的磺化-环化串联反应研究

磺酸作为一类最基本的磺酰化合物，可高效转化为磺酰卤、磺胺及砜等衍生物，因而磺化反应是在分子内引入磺酰基结构的通用合成方法。为解决传统磺化方法反应条件苛刻、官能团容忍性低及选择性较差等问题，开发一种使用温和磺化试剂、具有较高选择性的新型磺化反应是一项重要的科学问题。具有杂环结构的磺酰类化合物在药物开发等领域有着重要的应用。
近年来，研究者们以官能化烯烃和多种硫源为底物开发了一系列自由基环化串联方法，但这一策略通常只能用于制备杂环砜类化合物（图1A）。另一种温和而有效的磺化方法是亚硫酸盐与烯烃的自由基加成。然而，传统的自由基磺化仅应用于通过氢磺化过程制备饱和烷基磺酸盐（图1B）。
最近，作者发现了一种由Mn(OAc)₃-HFIP氧化体系促进的新型自由基芳烃磺化反应（J. Org. Chem, 2022, 87, 7124-7135）（图1C）。受这一工作的启发，作者设想：SO₃^-自由基也可以通过自由基环化机制实现磺化-环化串联反应（图1D）构建含有吲哚酮、喹啉酮、异喹啉二酮和苯并恶嗪结构片段的杂环磺酸类化合物。

（来源:Org. Lett.）

作者首先以N-甲基-N-苯基丙烯酰胺和焦亚硫酸钾（K₂S₂O₅）、Mn(OAc)₃·2H₂O在HFIP中的反应作为模板进行条件优化。经过对溶剂、氧化剂、磺化试剂、添加剂等条件的系统筛选，得到了以3当量K₂S₂O₅为磺化试剂、3当量Mn(OAc)₃·2H₂O为氧化剂、DCM或HFIP作为反应溶剂的最优反应条件。在优化的反应条件下，作者对底物适用范围进行了深入探索。

（来源:Org. Lett.）

首先，作者考察了以N-苯基丙烯酰胺为反应底物构建吲哚酮磺酸盐。反应对于各类供电子或吸电子基团均具有良好的耐受性（3c-3j）。有趣的是，含间位氯取代基的底物优先在具有更大位阻的邻位发生关环（3k）。作者通过DFT计算确认了这一选择性来源于动力学控制。尽管目前的方法不适用于未取代的丙烯酰胺，但可从N-Boc底物出发经两步反应制备得到所需的带有游离N-H的吲哚酮磺酸盐3p。此外，以含有吲哚或苯并咪唑的底物进行反应，可以60%和66%的收率得到对应的单磺酸盐或双磺酸盐产物（3q和3r）。

（来源:Org. Lett.）

接下来，作者发现N-苯基肉桂酰胺1ba参与的反应在DCM中不能得到目标产物。因此，作者对反应溶剂进行了重新筛选并发现HFIP是最佳选择。这种独特的溶剂效应可能归因于HFIP形成的microheterogeneous结构。N-苯基肉桂酰胺类底物参与的自由基磺化-环化反应选择性的进行6-endo-trig而非5-exo-trig环化，因此能够以76-99%的产率制备得到一系列3,4-二氢喹啉酮磺酸盐（4a−4h）。

（来源:Org. Lett.）

这种结构导向的关环选择性在以前的文献中有过报道，但缺乏对其结构关系的深入研究。因此，作者对烯烃取代基在关环过程中的影响进行了深入探究。首先，无取代丙烯酰胺底物参与的反应不成功，可能是归因于1as的快速聚合。其次，α-甲基或苄基取代底物参与的反应能够以高收率得到目标五元环产物（3a和3t）。相应地，含β-苯基取代基底物能够以高收率得到目标六元环产物（4a），但β-单甲基或二甲基取代（1bi和1bj）的引入导致了反应选择性降低，得到无法分离的混合产物。最后，含有α,β-二甲基取代基的1bk能够以5:1的比例制备得到所需的六元与五元环产物（4k），但α-甲基-β-苯基底物参与的反应则生成了难以分析的混合物。这一系列结果证明了自由基受体取代基对关环选择性的重要作用。

（来源:Org. Lett.）

随后，作者研究了以丙烯酰基苯甲酰胺为原料合成异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮磺酸盐的反应。以各种N-烷基或N-芳基取代底物出发，均能够顺利制备得到目标磺酸盐，产率为76-99%（5a-5e）。值得注意的是，当苯环上存在取代基时反应会得到混合产物，这可能来自于竞争性的ipso环化和1,2-酰基迁移（5f−5k）。在含有对甲氧基底物（5i）的反应中观察到螺环化产物证明了作者的这一猜想。

（来源:Org. Lett.）

此外，作者还发现可对酰胺结构和自由基受体双键在空间上进行分离，从而实现以2-烯基苯甲酰苯胺为底物合成一系列苯并恶嗪磺酸盐。各种具有不同取代的底物均能够在标准条件下进行反应，以较好的收率得到对应的磺酸盐产物。

（来源：Org. Lett.）

最后，作者对合成的磺酸盐进行了衍生化实验。通过磺化、氯化和偶联反应，能够以62%和63%的收率合成磺胺7a和7b。为了进一步证明该方法的实用性，作者以75%的产率实现了的磺酸盐7c的克级制备。随后通过三步衍生合成了一种新型内磺胺7d。值得一提的是，二氢喹啉酮磺酸盐4h的衍生化反应没有观察到相应的磺酰氯，而是发生了磺酰基的离去和原位Vilsmeier-Haack酰基化反应，得到了醛产物7e。
总结：青岛大学梁帅课题组开发了一种新型自由基磺化-环化串联反应合成杂环磺酸盐。该反应以Mn(OAc)₃为氧化剂，使用焦亚硫酸钾（K₂S₂O₅）作为温和的磺化试剂，在多种关环反应中均表现出了良好的反应活性。这一方法展示了SO_3^-自由基作为合成子一步构建杂环骨架并在分子中引入磺酰基的合成潜力，从而促进磺酰类功能分子在多学科领域的应用。该工作近期以“Mn(OAc)_3^- Promoted Sulfonation-Cyclization Cascade via the SO₃^- Radical: The Synthesis of Heterocyclic Sulfonates”为题发表在Organic Letters上（Org. Lett. 2022, DOI:10.1021/acs.orglett.2c03510）,该论文共同第一作者为青岛大学2020级研究生韩秉序和青岛大学药学院青年教师丁薛璐。研究工作得到了山东省自然科学基金（ZR2020QB010）和青岛市博士后应用研究项目的资助。

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导师简介

梁帅，博士，助理教授，2018年毕业于德国法兰克福大学。2019年以青年卓越人才身份入职青岛大学药学院。主要从事C-S键构筑的合成方法学及应用研究。在Org. Lett.、Adv. Synth. Cat.、ChemSusChem、Chem. -Eur. J等学术期刊发表研究论文20余篇。

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