【人物与科研】川大冯小明院士课题组CCS Chem.：手性路易斯酸催化Norrish II型环化合成α-恶唑烷酮

导语

Norrish II型反应是一种有趣的光化学过程，通过N,N-二取代的羰基胺或羰基酰胺的Csp³-H官能化，该反应可以通过不同的途径获得不同的合成构件。由于激发态的寿命有限且中间体的快速变化，在强外消旋背景反应下控制该反应的立体化学结果存在重大挑战。近日，四川大学化学学院冯小明教授课题组提出了一种手性控制策略：在手性N,N-二氧化物/金属络合物催化剂的存在下，在可见光照射下，通过激发三重态缔合物和三个H转移步骤以及环化步骤，从芳基α-氧代酰胺出发获得了多种手性恶唑烷-4-酮。该光化学反应中的非对映体和对映体控制以烯醇中间体的对映体选择性质子化为关键的立体确定步骤，从而获得更好的热力学控制途径。反式-恶唑烷-4-酮可获得高对映选择性，经碱处理后可转化为光学活性的顺式-恶唑烷-4-酮。相关研究成果在线发表于CCS Chemistry（DOI: 10.31635/ccschem.022.202202405）。

前沿科研成果

手性路易斯酸催化Norrish II型环化合成α-恶唑烷酮

Norrish II型反应是酮最重要的光化学过程之一，因最近的研究重点是光催化和C(sp³)-H官能化而被重新重视。一个很好研究的例子是N,N-二取代的氧代胺或氧代酰胺的光解，其通过双自由基中间体引发，然后经历三种类型的转化，即Norrish-Yang型环化（得到醇或β-内酰胺）、消除或裂解、1,4-氢转移，然后经加成环化，生成恶唑烷酮（图1a）。在这种光重排中实现对映选择性的早期研究包括固态单晶或手性主体-非手性底物客体包合物的绝对不对称合成。这些研究还让我们对反应中所需的激发态几何形状有所了解。Bach及其同事探索了咪唑啉酮在手性主体氢键诱导下的对映选择性Norrish-Yang环化，获得了中等对映选择性的醇类产物（图 1b）。手性辅助方法也被用于α-氧代酰胺不对称诱导生成β-内酰胺。大约三十年前，Muzart及其同事使用催化量的(-)-麻黄碱对Norrish II型光消除过程产生的简单烯醇实现对映选择性质子化。Sarpong及其同事最近发现了α-酰基化饱和杂环通过碎裂产生环收缩产物的Norrish II型反应，其涵盖了通过手性磷酸加速分子内亚胺烯醇加成的不对称版本的七个例子（图1c）。恶唑烷-4-酮骨架广泛存在于在天然产物和生物活性分子中，通常是羰基胺的Norrish II型转化中的伴随产物，特别是在质子溶剂中（图1d）。事实上，不对称催化Norrish II型转化为α-恶唑烷酮仍然罕见且具有挑战性。开发用于这种类型的光化学反应的手性催化剂不仅对于控制形成单一产物的竞争途径至关重要，而且对于在强外消旋背景反应上引导对映选择性环化和质子化至关重要。

路易斯酸通过改变前沿轨道能量、键极性、基态-激发态能级、激发物种的自旋态和寿命在光催化中加速反应方面具有显著作用。近年来由Maggers、Yoon和Bach报道的手性路易斯酸促进可见光光催化不对称合成研究进展见证了其实用性。基于此，作者设想使用手性路易斯酸催化剂来诱导Norrish II型环化中环化和质子化步骤中的立体控制。然而，为了达到这一目的，催化剂的相互作用不应削弱芳基α-氧代酰胺的辐照，手性配体应保证适合活性中间体变化和旋转的构型要求，并为面部选择性质子形成提供氢键网络。本文报道了芳基α-氧代酰胺在蓝光照射下的不对称Norrish II型环化反应，在锌(II)的手性路易斯催化剂存在下能够以良好至极佳的产率（高达98%）以及中等至良好的对映选择性（高达98% ee）生成多种手性α-恶唑烷酮。值得注意的是，光学活性的Trans异构体在后期处理时可以转化成更稳定的顺式异构体，并保持对映体过量不变。

图1. Norrish II型反应（图片来源：CCS Chem.）

作者首先以苯基α-氧代酰胺1a作为模版底物，在-20 ℃、蓝光照射下对反应条件进行了优化，并在最优条件下以92%的总收率、98% ee值得到目标产物trans-2a（图2）。

图2. 反应条件优化（图片来源：CCS Chem.）

该反应表现出优异的底物普适性。一系列芳环、杂环取代酮酰胺均能以较高的对映选择性转化为相应的环化产物（图3）。同时，改变哌啶环C4位的取代基以及哌啶环更换为更大的氮杂7元环也可以作为理想的底物，得到一系列手性恶唑烷-4-酮产物（图4）。

图3. 酮酰胺底物适用范围研究（图片来源：CCS Chem.）

图4. 哌啶环底物适用范围研究（图片来源：CCS Chem.）

随后，作者对反应的实用性进行了研究。首先，作者尝试了克级反应，目标产物同样取得了良好的收率和ee值。同时，作者还对产物trans-2h进行了进一步的转化，在加入碱的条件下能以相同的对映异构体过量得到cis-2h产物。此外，使用ent-L₃-PrMe₂Ad手性配体，也可以获得高对映选择性的其他两种异构体（图5b）。这一过程能够获得高对映选择性的四种异构体，这是对直接通过不对称催化反应所得顺式产物未达理想ee值的部分补偿。值得注意的是，顺式异构体似乎是热力学稳定的，这意味着很难以高选择性的方式获得反式异构体。

图5. 克级反应以及产物转化（图片来源：CCS Chem.）

为了深入探究反应的可能机理，作者首先进行了氘标记实验，以追踪质子转移步骤。如图6所示，当在Zn(OTf)₂/L₃-PrMe₂Ad存在下向1a的反应中加入5当量的D₂O时，获得了具有68%氘代率的氘代产物[D]₁-2a。将产物2a置于手性催化体系中并加入5当量的D₂O，未检测到氘代产物[D]₁-2a。这表明反应体系中的D₂O或H₂O可能参与最后步骤中的质子转移。后续作者合成了氘标记的苯甲酰基酮酰胺D-1a（97%），在催化条件下产物[D]₂-2a的α-位置的氘代率为25%。该数据表明，催化系统中的痕量水可能更容易参与1,4-氢转移或烯醇相互转化过程。

图6. 氘代实验研究（图片来源：CCS Chem.）

后续作者在不存在和存在锌络合物的情况下，对酮酰胺底物进行紫外可见吸收和磷光发射光谱测定。虽然1a与L₃-PrMe₂Ad的手性锌(II)络合物络合后没有明显的吸收光谱变化，但1a和Zn(BF₄)₂的混合物的吸收率略有下降。这表明，手性催化剂至少不会减弱底物的激发，尽管在可见光区域的色移或增强吸收并不明显。加入Zn(BF₄)₂或手性锌络合物催化剂后，1a的发光光谱的变化在磷光强度和寿命方面是明显的（1.61 ms vs. 2.14 ms）。发射光谱中络合物的轻微蓝移和强度增加表明产生了三重激发络合物，这有利于抑制Norrish-Yang型环化和非催化外消旋过程中形成α-恶唑烷酮。

图7：紫外可见吸收和磷光发射光谱（图片来源：CCS Chem.）

根据机理研究，作者提出了可能的反应机理（图7）。最初，八面体锌(II)络合物催化剂与α-氧代酰胺底物的酰胺氧键合形成Int-1。其在蓝光下照射，CO-CO键在激发时旋转一定程度，通过六元环（TS-1）进行1,5-HAT，得到三重态双自由基旋转异构体Int-2。如果单重态分子通过四元环闭合环，则生成β-内酰胺产物；否则，旋转导致O-C-C-O二面角更接近于通过五元环（TS-2）或以分子间质子转移方式进行1,4-H迁移，并经历单电子转移（SET）后生成两性离子Int-3。由于Int-3的单键旋转，很难控制氧阴离子对亚胺的分子内攻击，从而生成手性烯醇Int-4和异构体Int-4’。最后，面选择性1,3-质子化恰好产生α-恶唑烷酮。在这个过程中，由于产物的非对映体的热力学稳定性，存在两种竞争途径。底物控制的1,3-质子化导致(2R,8aS)-产物和其他顺式对映体的形成。然而，如TS-3所示，催化系统中的水可以与锌(II)中心结合形成氢键网络，氢键网络充当质子闸门，完成Re面选择性1,3-质子化，生成(2S,8aS)-α-恶唑烷酮作为主要产物。

图7. 反应机理以及过渡态（图片来源：CCS Chem.）

总结：

该团队利用手性N,N'-二氧化物/Zn(BF₄)₂·6H₂O催化剂，实现了首例α-氧代酰胺的高度对映选择性催化Norrish II型反应形成手性恶唑烷-4-酮化合物。各种取代的芳基或杂芳基α-氧代酰胺可应用于该不对称催化过程，以获得具有良好至优异结果的目标产物（高达98%产率，98% ee）。该催化剂有利于激发三重态缔合物的生成，并且不仅为中间体的旋转提供了合适的空间，以满足氢转移过程中的构型要求，而且还为面选择性质子化提供了紧凑的氢键网络，从而克服了强外消旋背景反应。团队正在进行手性路易斯酸在光催化方面的进一步应用。

本篇工作通讯作者为四川大学的冯小明教授和刘小华教授。四川大学2021级博士研究生湛堂余为该论文的第一作者，2021级博士研究生杨良坤为该论文第二作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金（Nos.22188101）、四川省科技厅（No.2021YJ0561）和四川大学（No.2020SCUNL204）的资助。

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冯小明教授课题组简介

课题组成立以来主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生理活性化合物的高效高选择性合成研究。以廉价易得的氨基酸为原料，设计合成了多种新型手性配体和催化剂，其中手性双氮氧化合物被称为“冯氏配体”面向全世界销售，实现了60多类重要的不对称反应。现已在Acc. Chem. Res., Chem. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., ACS Catal.等国际知名学术刊物上发表SCI论文480多篇。详见课题组主页：
http://www.scu.edu.cn/chem_asl。

冯小明教授简介

冯小明，中国科学院院士，英国皇家学会会士，四川大学化学学院教授，博士生导师。1985年获兰州大学理学学士学位，1988年获兰州大学理学硕士学位，1996年获中国科学院理学博士学位，1998年至1999年于美国Colorado State University化学系做博士后研究，2000年至今就职于四川大学化学学院。历任国家杰出青年科学基金获得者，教育部长江学者特聘教授，国务院政府特殊津贴获得者，国家创新研究群体学术带头人，国务院学位委员会学科评议组成员等。冯小明教授曾获得多种学术奖励和荣誉，包括2009年获教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖；2015年获四川大学基础研究年度卓越奖一等奖；2016年获中国化学会“手性化学奖”，四川大学-东土学术创新奖一等奖；2018年获第三届未来科学大奖物质科学奖等各种奖励和荣誉。

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