最近，加州理工学院Brian M. Stoltz课题组完成了呋喃丁烯内酯衍生的西松烷二萜havellockate的首次不对称全合成。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c09583）。该合成路线所采用关键反应包括：1）Julia−Kocienski烯烃化反应偶联两个对映选择性富集片段；2）丙炔酸酯化/D-A串联反应构建5-5-6三环核心骨架；3）锌介导Barbier烯丙基化反应引入最后三个碳；4）铜催化需氧氧化/环化反应构建螺β-羟基丁内酯环。
海洋生物似乎提供了无穷无尽的复杂天然产物。这些天然产物几十年来一直吸引着合成化学家的注意力。Sinularia属软珊瑚也不例外，研究人员从中分离出几十个大环和多环分子。其中，多环的呋喃丁烯内酯衍生西松烷（cembranoid）和降西松烷（norcembranoids）类天然产物具有极大的合成挑战性，目前为止只合成了其中的四个分子。
（Figure 1, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
Havellockate（1, Figure 1A）是在1998年从Sinularia
granosa中分离出的一种C20-西松烷类天然产物，结构方面具有3个主要特征：1）含有西松烷类天然产物中普遍存在的高氧化态顺式稠合5-5-6三环骨架；2）含有一个独特的螺β-羟基丁内酯环；3）含有8个立体中心，其中7个连续的立体中心围绕在多取代核心骨架上。目前为止，尚未有havellockate的全合成报道。Mehta课题组和Barriault课题组曾尝试完成其全合成，但未能实现，可见该分子全合成难度极大。
最近，加州理工学院Brian M. Stoltz课题组完成了havellockate的首次不对称全合成。其逆合成分析如Figure 1B所示，醛6和砜7经Julia−Kocienski烯烃化/脱硅烷反应转化成关键中间体5。5和丙炔酸发生酯化反应生成丙炔酸酯4，4发生分子内D-A反应，生成三环化合物3。3发生氧化和Δ12,13烯基双键迁移，转化成烯酮2。2可以和合适的亲核试剂发生加成和内酯化构建β-羟基丁内酯环，从而实现天然产物havellockate（1）的全合成。
Havellockate的全合成（Schemes 1-3）：
作者首先尝试合成逆合成分析中的6和7两个偶联片段（Scheme 1）。如Scheme 1A所示，已知物8经α位溴代、共轭加成-消除两步反应转化成化合物10。10再经Luche还原、TES保护羟基、DIBAL-H还原氰基3步反应即可转化成偶联片段6。此外，在Scheme 1B中，化合物12经γ位攫氢-α位烷基化反应和还原脱噁唑烷酮辅助基，得到化合物13。13再经Mitsunobu反应和氧化，即可转化成另一个偶联片段16。
（Scheme 1, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
如Scheme 2所示，偶联片段6和16经Julia−Kocienski烯烃化和脱TBS反应，以>20:1的E:Z比得到化合物5。5先发生丙炔酸酯化，简单过滤得到丙炔酸酯中间体4（在硅胶中易分解），再发生D-A反应，以中等产率得到化合物3（X-ray），构建起5-5-6三环核心骨架。为了将3转化成烯酮化合物2，作者应用了三次氧化反应。先选择性环氧化烯丙位烯烃双键，接着发生钛催化还原环氧开环反应，最后通过IBX氧化羟基，得到理想产物2。为了引入最后三个碳并构建起螺β-羟基丁内酯环，作者尝试了乙烯基溴化镁和2间的1,2-加成反应，但未得到理想产物20。作者认为可能原因是格氏试剂碱性太强，会攫取内酯环α位氢，生成烯醇化物19，导致无法实现1,2-加成。
（Scheme 2, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
如Scheme 3所示，化合物2经锌介导的烯丙基化反应和脱Ac反应，以27%的产率得到理想产物23。该步锌介导的烯丙基化反应生成了两个无法分离的混合物S3和S4，S3和S4经脱Ac反应后分离得出理想产物23和半缩醛S5（Scheme S1）。立体选择性原因可能是有机锌试剂会从烯酮位阻更小的α面进攻，经更有利的过渡态S7发生加成，脱Ac后得到23。23的X单晶衍射分析显示新形成的C5、C6立体中心和天然产物一致。
作者接着想通过酯交换反应将叔丁酯化合物23转化成甲酯化合物24，但所有尝试都未能成功。因此作者转换了策略，先通过甲酸水解叔丁基酯化合物2，接着甲酯化得到甲酯产物25。25再可以通过锌介导的烯丙基化反应和脱Ac反应，转化成理想产物24（25%,
d.r.= 11:1）。24先经丁胜涛课题组报道的反马氏规则铱催化硅氢化反应（J. Org. Chem. 2019, 84, 1085−1093）转化成硅烷，接着发生Tamao-Fleming氧化转化成四醇化合物26。26经Stahl组报道的需氧铜催化氧化反应选择性氧化一级醇羟基生成醛中间体27（J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 16901–16910），27环化生成缩醛中间体28，28进一步氧化即可得到天然产物havellockate（1, X-ray）。所合成的havellockate核磁谱图、红外谱图和分离文献一致，且X单晶衍射分析显示其绝对构型也是化合物1，但是比旋光度不匹配（合成[α]25D = -56.7° vs 分离[α]25D = +23.7°）。由于缺乏分离的天然产物作对比，作者无法确定比旋光度差异原因，需要等后续有自然分离的havellockate后进行对比分析。
（Scheme 3, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
（Scheme S1-S2 in SI, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
总之，Brian M. Stoltz课题组以Julia−Kocienski烯烃化反应、丙炔酸酯化/D-A串联反应等为关键反应，实现西松烷二萜havellockate的不对称全合成。
Asymmetric
Total Synthesis of Havellockate
Nicholas
J. Hafeman,† Melinda Chan,† Tyler J. Fulton, Eric J. Alexy, Steven A. Loskot,
Scott. C. Virgil, and Brian M. Stoltz*J.
Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c09583
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