【有机】Angew：含氮化合物的生物催化脱胺羟基化反应

DNA和RNA通过氨基和羟基之间的氢键相互作用对碱基进行选择性配对，保证了人类基因组的稳定。相应杂环骨架中-OH和-NH₂的互变异构使这类氢键的存在成为可能，其中，-NH₂表现为H-给体，而O是H-受体。由于相似的原子半径和电子性质，O和N可以很容易地交换，从而导致反氢键出现的情况。看似无关紧要的-NH₂与-OH的交换将引发一系列下游反应和遗传物质的突变，最终导致DNA的多样化。因此，寻找一种能够在杂环中快速和选择性地将-NH₂转化为-OH的方法（类似于DNA脱氨酶催化反应）吸引了化学家的注意。目前，该过程主要依赖重氮化反应且仅限于某些六元杂环。另外，由于化学选择性和安全性问题，该方法无法应用于后期修饰。近日，德国马普所Josep Cornella课题组通过简单的四氟硼酸吡啶盐选择性地将氨基杂环转化为它们的羟基类似物，该方法安全高效，且除了生物相关杂环外，缺电子苯胺同样适用。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. （DOI: 10.1002/anie.202212219）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

起初，作者设想可以通过吡啶盐活化氨基后由氧源取代。虽然烷基吡啶是生成烷基自由基的理想中间体，但当将其转化为(杂)芳胺时极性反应占主导地位。因此，作者使用廉价且稳定的四氟硼酸吡啶1通过S_NAr反应以高度的化学选择性活化-NH₂。然而，直接的羟基化作用总是无法实现。当吡啶盐2与各种氢氧化物混合时得到的总是不可逆的Zincke型开环产物，其它氧源如（KOAc, TMSOK等）也是如此。2016年，Fier和Maloney课题组报道了杂环芳基氯化物和溴化物与羟肟4合成酚。该反应历经S_NAr反应和Lossen重排后最终高效地得到相应的酚。受此启发，作者考虑了用羟肟衍生物作为氧源的可能性。

作者以K₂CO₃为碱在80 °C的MeCN中进行了第一次尝试。1小时后，底物完全转化并以73%的收率生成3。DABCO可以>95%收率得到产物，但相比来说K₂CO₃更廉价易得。从溶剂角度来说，EtOH的效果优于MeCN：2当量的4和K₂CO₃足以保证高收率。因为反应过程中会产生吡啶，所以在没有碱的情况下反应仍然进行，但是速度较慢，产率较低。为了排除水作为O源的干扰，作者用25当量的H₂¹⁸O进行了对照实验，但并没有检测到¹⁸O标记的3的痕迹，表明O完全来自4。4的芳香类似物也适合该反应，缺电子和富电子试剂（5和6）与各种吡啶盐反应得到的产物3、7和8的收率都很高。但总体来看，4的反应效果优于芳香衍生物。在所有情况下都会产生副产物氨基甲酸酯，该产物来自芳香异氰酸酯和乙醇之间的反应，这进一步表明产物形成过程中涉及到Lossen重排。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者进行了底物拓展。该反应适用于不同种类的含氮杂环且具有较高的官能团兼容性。一些复杂的生物活性分子（如RNA核苷等）可以通过简单的步骤高效地获得。令人欣喜的是，该反应同样适用于缺电子苯胺结构并能反应得到对应的苯酚。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

根据先前假设，反应将产生一当量异氰酸甲酯47。结合其易挥发且有毒的性质，作者用质谱进行分析但只能检测到EtOH。作者预计是EtOH将其转化为形成相应的氨基甲酸酯，因此大大提高了反应的安全性。作者又对相同反应的粗液进行了监测，发现其中含有氨基甲酸46和残余的4。此外，EtOH和MeCN中混合物的¹H-NMR结果也证明其中含有47与4缩合产生的另一种副产物。  为了深入了解反应机理，作者在48的纯乙醇溶液中用¹H-NMR进行反应监测。结果发现，在混合后几秒钟，起始物质立即转化为13和49。后者是由于吡啶α-位的溶剂化反应生成的，且在没有4的情况下也能被检测出来。49随着时间的推移而减少并有利于目标产物13的生成，这表明49的形成是可逆的。

作者在CD₃CN中加入了48的N-和O-甲基化羟肟酸衍生物。当氮原子烷基化时，S_NAr正常进行，且可以在25 °C（R¹=Me）下生成吡啶和中间体50。然而，因为脱质子化无法进行，重排被中断。50在溶液中一天内分解，形成难以处理的混合物。氧原子甲基化时，可以得到吡啶加成物51和52的2:1的混合物（R²=Me）。NOESY实验揭示了这两种化合物之间存在动态平衡，作者将其归因于亲核加成的可逆性。当该混合物与4反应时可得到13，这进一步说明了该过程的可逆。有了这些结果，作者认为50（R¹ = H）就是Lossen重排的关键中间体。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：

综上所述，德国马普所Josep Cornella课题组开发了一种安全高效的氮杂环化学选择性脱胺羟基化反应。该方法具有较好的官能团耐受能力，并可应用于复杂分子。此外，缺电子苯胺同样可以利用该体系以较高的收率得到对应的酚类化合物。作者通过质谱分析，排除了危险的异氰酸甲酯的存在，该物质在反应介质中是完全降解的，因此大大降低了暴露的风险。最后，作者通过核磁共振对关键中间体进行了检测和表征，对反应机理进行了深层解析。

论文信息：

Bio-Inspired Deaminative Hydroxylation of Aminoheterocycles and Electron-Deficient Anilines.

Clément Ghiazza, Lucas Wagner, Sergio Fernández, Markus Leutzsch, Josep Cornella*.

Angew. Chem. Int. Ed., 2022. DOI: 10.1002/anie.202212219

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