【有机】JACS：铁催化分子间苄位C(sp3)−H胺化反应

近日，印度桑杰·甘地医学科学研究生院（SGPGIMS）Buddhadeb Chattopadhyay教授团队在J. Am. Chem. Soc. 上发表题为“Iron-Catalyzed Intermolecular Amination of Benzylic C(sp³)−H Bonds”的研究论文（DOI: 10.1021/jacs.2c07917）。作者以1,2,3,4-四唑为氮宾前体，利用廉价且生物兼容的铁催化剂，开发了一种分子间苄位C(sp³)−H胺化反应的催化体系。该方法可以直接将2-氨基吡啶引入到（杂）芳环苄位，合成多种2-吡啶取代苄胺化合物。该反应选择性地发生在二级的苄位C(sp³)−H键，而不是于三级和一级的苄位C(sp³)−H键。实验研究表明，C(sp³)−H胺化反应是通过形成苄基自由基中间体进行的。下面对该文章进行赏析。

图1 研究背景及挑战（来源：J. Am. Chem. Soc.）

在特定分子的苄位引入胺类官能团可以从根本上改变其化学、物理和生物特性。这一点可以从青霉素与氨苄青霉素（ampicillin）之间生物活性的改变得到很好的理解（图1A）。而且，苄胺类化合物的需求量很大，因为许多畅销的上市药物都含有这种结构，如卡巴拉汀、西那卡塞和曲吡那敏等（图1A）。此类化合物的合成一般以预氧化的化合物为原料，尽管这些合成方法是非常有保证的，但是也限制了C−H键胺化反应的普遍性和范围。值得注意的是，C(sp²)−H胺化反应研究已经很成熟，而脂肪族C(sp³)−H键的胺化则更具挑战性（见图1B），活化这些C−H键的挑战性在于：（i）较高的键解离能；（ii）缺少与过渡金属相互作用的“活泼的”HOMO或LUMO；（iii）不便于控制选择性。

虽然以叠氮化合物、N-氧试剂和亚氨基碘烷为氮宾前体的催化C−H胺化反应已经取得了重大进展，但是使用1,2,3,4-四唑的报道却非常少。值得注意的是，作者之前的研究表明四唑可以作为一种很好的氮宾前体，分别实现了铱催化电环化分子内C(sp²)−H胺化反应和通过金属自由基机理的铁催化C(sp³)−H胺化反应（图1C）。但是，之前的催化体系对于分子间C(sp³)−H胺化反应却无法适用。受到这些挑战的启发，Buddhadeb Chattopadhyay教授团队报道了一种新的铁-卟啉催化剂，可选择性地进行苄位C(sp³)−H键胺化，实现了从1,2,3,4-四唑作为简单的氮宾前体快速制备苄基胺的合成策略（图1D）。

图2 C(sp³)−H胺化反应条件优化（来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者使用乙基苯1a和C6位含有N,N-二乙基酰胺基团的四氮唑2a作为模板底物，首先对一系列可以形成氮宾的过渡金属进行了考察，如Ir、Rh和Ru，发现均不能得到目标产物3a。然而，当使用5 mol%铁-卟啉催化剂在100 °C反应时，可以得到痕量产物3a（图2，entry 1）；催化剂继续增加到10 mol%时转化率可提高到15%（entry 2）。作者考察其他铁-卟啉催化剂后发现反应结果并没有明显改善（entries 3-6），这也意味着需要设计合成各种电性不同的铁-卟啉催化剂。随后作者合成了各种结构的铁-卟啉催化剂，由entries 7-9可以看出，Fe(por)cat-III为最优催化剂。继续优化反应条件后发现，使用5 mol%催化剂在70 °C条件下，使用苯或者氯苯作为溶剂，最终分别以82%和87%的收率得到3a（entries 10和11）。控制实验结果表明Fe催化剂以及Zn还原剂在该反应中必不可少（entries 14和15）。

图3 C(sp³)−H胺化反应底物适用范围（来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于最优反应条件，作者对分子间C(sp³)−H胺化反应的底物适用范围进行了考察（图3）。对于乙基苯的间位或对位取代基而言，无论是吸电子还是给电子基团，都能在体系中较好地兼容（1b-1i）。随后，作者对该反应的区域选择性产生兴趣，如使用底物1j，含有二级苄位C(sp³)−H和三级苄位C(sp³)−H两个潜在的胺化位点，结果显示反应只发生在二级苄位C(sp³)−H位点（3j，62%）；当只有一个三级苄位C(sp³)−H反应位点时，反应则不能发生（3k，0%）。有意思的是，当底物同时包含一级、二级和三级苄位C(sp³)−H反应位点时，反应也只发生在二级苄位C(sp³)−H（3l，69%）。而且反应也证实只发生在苄位二级C(sp³)−H位点（3m，62%；3n，64%）。另外，各种链状和环状底物都可以顺利实现苄位二级C(sp³)−H胺化（3o-3ad）。一系列药物分子也能顺利参与该C(sp³)−H胺化反应（3ae-3al）。

图4 烷基三氟硼酸钾底物适用范围（来源：JACS）

随后，作者选用商业可得的2-乙基苯并呋喃1ad，对不同类型的四氮唑进行了考察（图4）。各种取代的四氮唑，以及由喹啉、异喹啉、喹喔啉、吡嗪和苯并噻唑衍生的四氮唑均在体系中展现出很好的反应活性（4a-4u）。产物3a经过一步转化可得到一级胺5（61%，图4B）。作者利用该策略也可以合成潜在药物分子达泊西汀8（65%，图4C）。模板反应的大规模合成也可以顺利地进行（图4D）。产物3a中的酰胺基团可被还原成苄胺9（72%）。

图5 机理研究（来源：JACS）

最后，作者进行了一些初步的实验，以便更好地理解该C(sp³)−H胺化反应（图5）。氘代底物1p的平行竞争实验以及分子内竞争实验结果表明，C−H断裂可能是该反应的决速步（图5A）。为了考察电子效应对该反应的影响，作者使用乙基苯1a分别与对位包含各种不同电性取代基的乙基苯进行竞争反应（图5B）。结果表明无论是含有给电子还是吸电子取代基的乙基苯，都比乙基苯1a的反应速率更快。由Hammett方程得到的V型曲线表明该反应过程中存在自由基中间体，随后加入自由基捕获剂TEMPO的实验结果也证实了这一猜想（图5C）。最后，作者提出了该反应可能的催化循环（图5D）。首先，Zn通过单电子转移将Fe(III)-卟啉催化剂还原成活性的Fe(II)-卟啉催化剂A，其随后与开环的四氮唑作用得到金属绑定的配合物中间体B；B进一步脱去氮气得到自由基氮宾中间体C，然后中间体C攫取底物苄位C(sp³)−H中的H自由基得到中间体D和E；这两个中间体重新结合最终得到胺化产物，并释放活性催化剂A进入下一个催化循环。

总结：Buddhadeb Chattopadhyay教授课题组发展了一种铁催化的分子间苄位C(sp³)−H胺化反应。他们所开发的自由基策略能有效地激活未活化的苄基C(sp³)−H。机理研究表明，该胺化反应可能是通过自由基机理进行的，其中C−H断裂是反应的决速步骤。此外，本研究发现了一种新方法，可利用廉价且生物兼容的铁-卟啉催化剂合成2-吡啶取代苄胺，该方法将在药物化学及药物研发方面得到广泛应用。

论文信息：
Iron-Catalyzed Intermolecular Amination of Benzylic C(sp³)−H Bonds
Hillol Khatua, Subrata Das, Sima Patra, Sandip Kumar Das, Satyajit Roy, Buddhadeb Chattopadhyay*
J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c10719

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