ACS Catalysis：光驱动Co-H催化苯乙烯的氢-芳基化反应

1,1-二芳基烷烃是药物分子中的优势结构骨架，其广泛存在于众多临床药物中（Scheme 1a）。因此，化学家们对探索其高效合成方法产生了极大的兴趣。其中一种有效的策略是利用简单易得的苯乙烯的马氏氢-芳基化反应。然而，这类反应具有需要使用昂贵的过渡金属、官能团兼容性差、不能构建拥挤的季碳中心等不足。另一重要策略是Brønsted酸或Lewis酸促进的氢-芳基化反应。在过去几年中，人们对这一领域重新产生了浓厚的兴趣。然而，尽管此领域最近取得了一定的进展，但反应中所使用的偶联配偶体通常仅局限于富电子或电中性的芳烃，且反应的区域选择性较差（Scheme 1b）。此外，Lewis碱基团通常不兼容此体系，这限制了含有杂芳烃骨架分子的合成。

金属氢化物原子转移（MHAT）催化提供了类似于Brønsted酸催化的自由基化学反应模式，其使用地球上富集的第一周期过渡金属氢化物将氢原子加成到烯烃上生成碳自由基中间体。该领域的开创性工作表明，它可以与各种自由基捕获试剂相结合，具体的应用包括使用活化的杂芳烃或通过与镍催化相结合的分子内和分子间氢化反应。然而，在这些转化中苯乙烯均具有一定的挑战性。

最近，德国亚琛工业大学（RWTH Aachen University）Christopher J. Teskey课题组报道了概念新颖的策略，利用光驱动Co-H催化苯乙烯的氢-芳基化反应分别实现了一系列1,1-二芳基烷烃和三芳基烷烃的合成。此策略的关键在于使用光来协同促进反应，包括：（1）形成Co^III−H物种后经历与苯乙烯的H原子转移（MHAT）过程得到碳自由基；（2）形成持续的（杂）芳基自由基。此转化可以在不使用贵金属的温和反应条件下使这两个物种发生偶联得到马氏氢-芳基化产物。相关成果发表在ACS Catal. 2022, 12, 12744-12479上（Scheme 1c）。

（图片来源：ACS Catal.）

首先，作者以苯乙烯1a和4-氰基吡啶2a作为模板底物进行条件优化（Scheme 2a）。经过一系列的条件筛选，得到的最优反应条件为：1a（3.0 equiv）、2a（1.0 equiv）、1 mol% [Co(salen^tBu,tBu)]、HEH（3.0 equiv），吡啶（2.0 equiv）和DME（0.25 M）作溶剂，在405 nm光照射下反应16小时，可以以69%的核磁产率（64%的分离产率）得到氢-芳基化产物3a。此外，通过对HEH, 1a, 2a和[Co(salen^tBu,tBu)]以及HEH与其他反应组分组合的吸收光谱进行测量，作者排除了反应中电子供体-电子受体络合物的形成的可能性。基于文献报道以及上述实验结果，作者提出了可能的反应机理（Scheme 2b）：首先，HEH直接被光激发，形成强还原剂HEH*（E_red* = −2.28 V vs SCE in DMF）。通过Stern−Volmer实验可以证实其可以被4-氰基吡啶2a（E_red = −1.87 V vs SCE in MeCN）淬灭，随后通过去质子得到中间体2a′和HE^•。Co^II物种可以与另一当量的HEH*发生单电子转移得到Co^I物种。Stern−Volmer实验可以证实[Co(salen^tBu,tBu)]也可以被激发态的HEH*淬灭。或者，HE^•还原Co^II为Co^I，随后通过质子转移得到Co^III−H物种。接下来，Co^III−H与苯乙烯发生氢原子转移（MHAT）再生Co^II物种并得到瞬态的苄基自由基中间体。其可以随后与持续的（杂）芳基自由基中间体2a′发生选择性偶联。利用光促进的Co^III−烷基物种的均裂实现金属自由基Co^II和相应的烷基自由基物种已经得到了很好的发展。再加上α,α-二取代苯乙烯可以成功实现转化，因此作者认为Co^III−苄基物种不太可能在这种反应中发挥重要作用。最后，利用碱促进的氰化物消除得到产物3a。

（图片来源：ACS Catal.）

接下来，作者此转化的底物范围进行了探索。首先，作者对苯乙烯的底物范围进行考察（Scheme 3）。苯环上给电子基取代的苯乙烯具有较好的反应性，而吸电子基取代的苯乙烯反应产率较低（3a-3d）。此外，α-取代的苯乙烯同样具有良好的兼容性，以良好的产率实现了四取代季碳中心的构建（3f-3h）。值得注意的是，此转化还可以实现三芳基烷烃的构建（3k-3m）。遗憾的是，非苯乙烯类的烯烃反应性较差，仅能得到很少的产物。

（图片来源：ACS Catal.）

最后，作者对吡啶偶联配偶体的底物范围进行考察（Scheme 4）。总体来说，反应对不同取代（尤其是吸电子基取代）的吡啶偶联配偶体（3n-3v）以及取代的苯腈均具有良好的适用性（3w-3z）。值得注意的是，利用此方法可以一步以56%的产物实现3aa的合成。且3aa通过两步转化即可实现抗组胺药抗敏安（doxylamine）类似物4aa的合成。

（图片来源：ACS Catal.）

总结

德国亚琛工业大学（RWTH Aachen University）Christopher J. Teskey课题组首次利用Co-H与光催化相结合的策略分别实现了一系列1,1-二芳基烷烃和三芳基烷烃的合成。与文献报道的合成方法相比，此方法可以利用贫电子(杂)芳烃作为偶联配偶体来实现转化，并且可以构建高度拥挤的立体中心，包括含有三个不同芳基的立体中心。此外，此转化无需使用贵金属，反应条件温和，对多种底物展现出良好的普适性，为此类结构骨架的合成提供了新的思路。

论文信息

Light-Driven Cobalt Hydride Catalyzed Hydroarylation of Styrenes

Enrico Bergamaschi, Victor J. Mayerhofer, and Christopher J. Teskey*

ACS Catal. DOI: 10.1021/acscatal.2c05109

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